表皮生长因子受体(EGFR)家族在肿瘤的生长、发展、增殖和转移过程中起着关键作用,是肿瘤治疗的重要靶点。作用于EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经广泛应用在晚期非小细胞肺癌的治疗上。本课题以埃克替尼和拉帕替尼为模板分子,并且将大环多胺引入喹唑啉环系,设计并合成一种新型取代苯胺喹唑啉小分子。本课题保留喹唑啉结构,将喹唑啉4位设计连接拉帕替尼的3-氯-4-(3氟苄氧基)苯胺侧链,该侧链拥有两个苯环结构,具有很大的空间结构,可以很好的与ATP竞争占据EGFR内部疏水空腔,与EGFR有好的结合作用,起到了抑制激酶磷酸化的作用。将埃克替尼接在喹唑啉环系上6、7位的闭合环醚用大环多胺结构代替,大环多胺一方面可以改善喹唑啉药物的水溶性,另一方面可以水解ATP并且占据ATP结合的位点,和ATP竞争性的与EGFR相结合,同时喹唑啉结构也具有占据ATP结合位点的作用,喹唑啉结构可以和大环多胺协同作用,达到抑制激酶磷酸化和阻断下游信号传导的作用,增强喹唑啉结构药物的药效。本课题用计算机模拟了小分子和激酶之间的结合位点,分析了化合物的结合模式。以7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮为起始原料,尝试了两条合成路线,采用不同的策略对喹唑啉环系进行4位苯胺取代,6、7位取代合环。对反应路线从各个参数进行优化,主要对喹唑啉接苯胺侧链进行优化,由之前的接保护、氯代、C-N键的形成和脱保护四步反应简化为一步。最终得到设计的含大环多胺的小分子抑制剂。拓展了环多胺的用途,为环多胺抗肿瘤活性提供数据支持和依据,拓展了激酶抑制剂药物的设计思路,为发展低毒性高靶向性新型酪氨酸激酶抑制剂的研发提供了潜在的小分子。