血小板和过表达PDPN的CAFs在乳腺癌发展中的作用及其机制研究

来源 :苏州大学 | 被引量 : 2次 | 上传用户:sisisi22
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第一部分:CAFs中PDPN的表达与组织浸润血小板在浸润性乳腺癌预后判断中的应用目的:探讨乳腺癌组织中肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)表达平足蛋白(PDPN)和肿瘤组织中血小板浸润在乳腺癌预后判断中的作用。方法:收集2007-2008年在江南大学附属医院行乳腺癌根治术的164例浸润性乳腺癌患者,通过D2-40和CD61单抗分别应用免疫组化法检测CAFs中PDPN表达和肿瘤组织中血小板浸润现象,并获取所有患者术前血小板数情况,统计分析这些指标在乳腺癌预后判断中的作用。结果:免疫组化显示72例(44%)患者的CAFs中存在PDPN的表达(CAF+),而在57例(35%)患者的肿瘤组织中显示有血小板的侵润(CD61+)。相关性分析显示有多组数据间存在显著相关,其中CAF+与临床分期(P=0.04),CD61+与术前血小板数(P=0.01)和CAF+与CD61+(P=0.04)。单因素生存分析显示CAF+,CD61+和术前血小板数大于280×10~9/L组的无病生存期(DFS)明显低于对照组。而在多因素生存分析中显示CAF+是一个独立的不良预后因素(HR值=3.928;p=0.005)。结论:CAF+和CD61+是浸润型乳腺癌的不良预后因素,同时CD61+与术前外周血血小板的数显著相关。第二部分:血小板与过表达PDPN的HMF在乳腺癌原位生长中的作用及其机制研究目的:验证过表达PDPN的乳腺成纤维细胞(HMF)在乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)体外成瘤中的作用,同时研究降低外周血小板数以减少血小板肿瘤内浸润对过表达PDPN的HMF促进肿瘤生长作用的影响,并分析其可能的作用机制。方法:慢病毒转染HMF构建过表达PDPN的乳腺成纤维细胞(HMF-P),通过在Bal B/c小鼠乳垫下种植肿瘤细胞与成纤维细胞的混悬液,观察HMF-P促进肿瘤生长作用的影响。应用血小板抗体R-300构建血小板减少症小鼠模型,再次在血小板减少症Bal B/c小鼠上观察HMF-P促进肿瘤作用的变化,后续通过Western Blot检测肿瘤生长因子的表达变化。结果:HMF-P在细胞形态和细胞增殖上与HMF无明显的差异,在乳腺癌细胞株的裸鼠成瘤实验中,HMF可以促进乳腺癌细胞株的成瘤作用,而过表达PDPN可以进一步的促进成瘤作用。在血小板数减少症裸鼠成瘤实验中,HMF-P对乳腺癌细胞株原位生长的促进作用被抑制,而HMF促肿瘤生长作用在正常裸鼠和血小板减少症裸鼠间无明显的差异。同时检测发现正常裸鼠HMF-P+MDA-MB-231成瘤组中PDGF-D的表达增加,而在血小板减少症裸鼠中的表达明显降低。结论:HMF对乳腺癌细胞株的成瘤具有促进作用,而过表达PDPN可以进一步的促进成瘤,其作用机制可能与PDPN与浸润血小板上CLEC-2结合,促进血小板活化并释放PDGF-D相关。通过降低外周血血小板数以减少血小板肿瘤浸润可以抑制HMF-P促进肿瘤生长的作用。通过该研究为今后乳腺癌治疗的策略提供了新的靶点。
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