药物的固相可能呈现多晶型现象,即化学组成相同的物质,在不同的物理化学条件下,能结晶成两种或多种不同晶体结构的现象。多晶型在固体的物理性质上可能表现出显著差异,如稳定性、溶解度和溶出速率等。在医药领域,这些差异则会直接影响到活性药物成分的物化稳定性、生物利用度和疗效等。文献中对于多晶型的预测以及利用并行高通量反应器的晶型筛选研究较多,而对于较为复杂的结晶过程,例如本研究涉及的阿奇霉素结晶——既包含降温和反溶剂的组合调节,又包含两种水合物的晶型转化,如何进行结晶条件优化得到纯的期望晶型并满足颗粒粒度以及收率等多目标要求,仍然存在极大的挑战。本论文研究的重点是利用过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT),辅助以模拟计算,结合一种工业生产的药物阿奇霉素,系统地研究了多晶型药物结晶过程的多目标优化,晶型转化机理和动力学以及伴随成核发生的现象和原因。阿奇霉素作为一种广谱抗生素,在丙酮-水溶液中结晶出的两种水合物为单向互变体系,在多晶型药物中具有代表性,因此本研究将其作为多晶型药物结晶研究的模型药物。从结晶热力学和动力学的角度解析了反溶剂量、温度和过饱和度等过程变量与最终产品的晶型和粒度分布之间的因果关系,并在此基础上逐层地研究了晶型转化过程中涉及的溶解、生长及成核动力学,将其与关键过程变量相关联,并利用成核动力学解释了伴随成核发生的原因。利用衰减全反射-傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)和偏最小二乘法建立了阿奇霉素丙酮-水溶液的多组分浓度预测模型。利用集成ATR-FTIR和在线显微成像技术的PAT平台,实现了阿奇霉素反溶剂降温结晶过程中的溶剂介导晶型转化及晶体生长行为的实时监测。确定并定量了多个关键过程变量对最终产物晶型和粒度分布的影响,包括第一部分水的加入量、第二部分水的加入速率和温度及冷却速率等。基于对多变量与晶体生长行为之间因果关系的深入理解与分析,优化出了三个期望的粒度范围的生产工艺:<180μm,180–425μm和425–850μm,并在1 L小试、25 L中试规模得到了验证。测量了阿奇霉素一水合物晶种,水含量范围为10–25%,相对欠饱和度范围为0.25–0.55,相对过饱和度范围为0.2–0.8的丙酮-水溶液中晶种的溶解和生长速率。考察并定量了结晶工艺中的关键变量水含量对一水合物的溶解和生长速率的影响,以及对相应过程的控制机理的影响。采用理论和经验模型的并行拟合推导出了相应的溶解和生长动力学参数,并建立了溶解和生长速率的与水含量关联的经验表达式。测量了阿奇霉素二水合物晶种的两个定义的特征尺寸在温度范围为293.15–313.15K,水含量范围为10–25%,相对过饱和度范围为0.04–0.35的丙酮-水溶液中的生长速率,考察了温度和水含量对两个特征尺寸的生长速率和生长过程控制机理的影响和差异。提出了同时关联多个参数的生长速率经验表达式,包含水含量、温度和相对过饱和度。通过比较一水合物的溶解和二水合物的生长动力学,分析了晶型转化的主要控制因素。实时观察了水含量范围为10–25%,过饱和度范围为0.50–1.80的阿奇霉素丙酮-水溶液中的多晶型成核行为并测量了两种水合物的诱导时间。基于经典成核理论,估算了两种水合物在不同水含量下的界面张力、临界自由能,临界晶核尺寸和指前因子等成核动力学参数,讨论了水含量对两种水合物的成核行为及界面张力的影响。基于估算的两种水合物的成核速率的交点及临界自由能的交点构成的过饱和度区域,解释了伴随成核发生的原因并绘制了阿奇霉素结晶的多晶型域,进而预测了阿奇霉素在不同溶液条件下的成核行为。基于ATR-FTIR实时监测的晶型转化过程中的浓度平台和考察的一水合物和二水合物的成核、溶解和生长动力学,讨论了过饱和度和水含量对晶型转化及其速控步的影响。此外,采用热台显微镜和离线的粒度分析,探讨了一水合物晶体的存在及其带来的晶型转化对产品粒度的影响。以上研究内容不仅为晶型转化过程的表征及其数学模拟提供了基础数据,也为涉及降温/反溶剂耦合过程和晶型转化的复杂药物结晶工艺的开发和优化提供了良好的示范。