【摘 要】
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肿瘤是威胁人民生命与健康的重大杀手之一;小分子化疗药凭借其自身优异的细胞透过性,无免疫原性,严格的质量控制标准,低廉的生产成本,仍是重要的抗肿瘤药物;天然产物又是抗肿瘤药物开发的重要源泉,因此开发新的疗效显著的小分子化疗药物仍可能突破肿瘤的治疗现状;本研究前期通过对课题组建设的天然植物精制组分和化合物库部分样品（共计5600余个样品）的抗肿瘤活性筛选,得到了一个具有显著抗肿瘤活性的天然生物碱neo
【基金项目】
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云南省科技厅-云南大学联合基金重大项目（2019ZF003004）；
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肿瘤是威胁人民生命与健康的重大杀手之一;小分子化疗药凭借其自身优异的细胞透过性,无免疫原性,严格的质量控制标准,低廉的生产成本,仍是重要的抗肿瘤药物;天然产物又是抗肿瘤药物开发的重要源泉,因此开发新的疗效显著的小分子化疗药物仍可能突破肿瘤的治疗现状;本研究前期通过对课题组建设的天然植物精制组分和化合物库部分样品（共计5600余个样品）的抗肿瘤活性筛选,得到了一个具有显著抗肿瘤活性的天然生物碱neothalfine。Neothalfine分离自资源丰富的偏翅唐松草（Thalictrum delavayi）,且其抗肿瘤功效尚未被研究报道。体外研究结果表明neothalfine对多种实体瘤肿瘤细胞表现出较好抗肿瘤活性,包括人恶性胶质瘤细胞（T98G）,人肺癌细胞（H1299）,人肝癌细胞（MHCC97H,SMMC7721）,人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）,人前列腺癌细胞（PC-3）,人卵巢癌细胞（SKOV3）,其IC50值约在100-600 n M。其中neothalfine对人结肠癌原位病灶细胞（HCT116）和转移性结肠癌细胞（SW620,T84）具有最佳的抑制活性,IC50值分别为7.2、5.9、8.2 n M,与著名抗肿瘤药多烯紫杉醇(Docetaxel,IC50=4.0,4.7,2.7 n M)接近,比晚期结直肠癌一线药物盐酸伊立替康(CPT-11,IC50=4.4,5.1,6.9μM)高出近1000倍;且进一步的肿瘤微球形成实验亦证实:Neothalfine可在3.5 n M浓度下显著破坏结直肠癌细胞肿瘤微球的形成,减少微球数目,表现出高于CPT-11近1000倍的抗肿瘤效力;此外初步体内抗肿瘤结果也显示:口服neothalfine在10 mg/kg浓度下可显著抑制结直肠癌细胞皮下移植瘤的生长;机制研究揭示neothalfine不但可以通过诱导细胞周期停滞在G2/M期来抑制结直肠癌细胞增殖,亦可通过下调D-己酮糖1,6-二磷酸、α-酮戊二酸、D-半乳糖酸、乙醇醛二聚体、N-乙酰-b甘露糖胺丙酮酸、苹果酸等参与线粒体TCA循环的中间产物引起线粒体功能紊乱,进而降低线粒体膜电位,最终激活Caspase3/7诱导细胞凋亡。综上所述,研究结果揭示天然异喹啉生物碱neothalfine可能有助于结直肠癌的治疗,值得进一步研究开发。
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