随着发病率和死亡率的逐年升高,癌症已经成为严重威胁世界公共卫生安全的问题之一。癌症的发病机制复杂,生理生化过程的多变,治疗难度巨大,因此,癌症的有效防控备受瞩目。目前,恶性肿瘤的主要治疗手段有:手术、放射治疗、化学药物治疗、激素疗法、免疫疗法、靶向药物治疗、抗血管生成治疗等。根据患者的病情,选择不同的治疗方法,或是将多种疗法联合使用,以达到最佳的治疗效果。其中,抗血管生成治疗以其高效、低毒等优点,成为临床引用及研究的新热点。现有研究表明,血管生成的过程,受到多种血管生成因子的调节。血管内皮生长因子(VEGF)和其膜受体,在调节生理和病理性血管生成中都起着重要作用,在临床和基础科研领域都得到了广泛关注。临床上所使用的抗血管药物主要有两类:单抗类药物(例如贝伐珠单抗和重组人内皮抑制素)以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(例如阿帕替尼和安罗替尼)。近年来,肿瘤的综合治疗发展迅速成为临床研究热点。本研究旨在探究抗血管生成药物对于肿瘤血管正常化的影响,以及抗血管生成药物的毒性及其对正常血管发生的动态影响。我们的实验结果如下:1.人脑微血管内皮细胞的3D培养:阿帕替尼、贝伐珠单抗在体外3D培养的环境中,不能有效地使血管内皮细胞恢复成壁能力,即对于肿瘤血管正常化的影响较弱,而恩度则在该过程中起积极作用。2.阿帕替尼对于斑马鱼的胚胎毒性呈浓度依赖性,半数致死浓度为0.295mol/L;0.05mol/L浓度的阿帕替尼处理3天后,斑马鱼胚胎出现明显心包水肿,并且血管发育受到显著性影响。3.通过转基因斑马鱼系的活体成像实验,清晰地观察到抗血管生成药物对于斑马鱼血管发生的影响。4.我们与湖北省肿瘤医院合作,跟踪随访了19例出现肿瘤脑部转移并使用IMRT与抗血管生成相结合的治疗方法的病患,对其生存情况进行了分析,结果表明,联合治疗能明显延长生存期。综上,我们的研究解释了抗血管药物对于活体斑马鱼胚胎的毒性以及对血管生成的抑制作用,证明了恩度在肿瘤血管正常化的进程中起到了积极作用,并结合临床研究证实了IMRT与抗血管生成相结合的治疗可以显著提高患者的生存期。本研究为提高抗血管生成药物在临床应用的安全性以及开发新的联合治疗方案提供理论依据。