生长激素预处理对波塞冬标准下卵巢低反应患者胚胎发育的影响

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研究背景卵巢低反应(poor ovarian response,POR)人群是当今体外助孕治疗中面临的一个挑战,目前还没有确定最佳的POR患者临床管理策略,缺乏一个国际统一的POR诊断标准阻碍了临床管理策略制定进程。2011年ESHRE提出首个POR诊断的共识标准——博洛尼亚标准,但由于其诊断标准过于宽泛,不能区分POR患者之间的异质性,也没有考虑年龄对卵母细胞质量的影响,限制了其在临床研究中的应用。2016年波塞冬(POSEIDON)提出了更为细致的分类方法和更为严格的诊断标准,根据年龄、AMH、AFC及既往周期获卵数,将患者分成4组。有望填补博洛尼亚标准的不足,确定更加同质的研究人群,利于为患者制定个体化的临床管理策略。生长激素(growthhormone,GH)是由垂体分泌并储存的一种促进生物生长发育的肽类激素,目前已有较多研究关注GH在POR人群中的应用,但尚缺乏GH对基于波塞冬标准的POR女性助孕结局的探索。研究目的探讨GH在POSEIDON标准定义的POR患者体外助孕治疗中的应用效果,主要关注其对卵母细胞质量及胚胎发育潜能的改善情况。研究方法本研究是回顾性自身对照研究,纳入2018年3月至2020年12月在山东大学附属生殖医院因上一周期体外助孕未获得可移植胚胎或胚胎移植后未获得继续妊娠而失败,下一个新周期采用GH预处理的428名POR患者。均于促排卵前一月经周期的卵泡期(第1~5天)或黄体期(第15~21天)开始皮下注射重组人生长激素(r-hGH)1~2 IU/d直至HCG日。按照POSEIDON分类标准将所有患者分成四个亚组:PG1是低龄正常储备组(年龄<35岁,AMH≥1.2ng/ml);PG2 是高龄正常储备组(年龄≥35 岁,AMH≥1.2ng/ml);PG3是低龄低储备组(年龄<35岁,AMH<1.2ng/ml);PG4是高龄低储备组(年龄≥35岁,AMH<1.2ng/ml)。分别比较各组未使用GH的前一个周期(GH-组)与之后使用GH的周期(GH+组)在获卵数、D3优胚数、优质囊胚数和可利用胚胎数,以及D3优胚率、优质囊胚形成率、可利用胚胎率等方面是否存在差异。研究结果1.PG1 组中,GH+组与 GH-组相比,获卵数(8.62±4.30 vs.5.62±2.40,p<0.001)、2PN 数(5.30±3.08vs.3.22±1.77,p<0.001)、D3 优胚数(2.31±2.22 vs.1.13±1.28,p<0.001)、优质囊胚数(1.48±1.75 vs.0.33±0.55,p<0.001)及可利用胚胎数(2.54±1.87vs.1.15±0.91,p<0.001)均明显多于GH-组,优胚率(43.57%vs.34.98%,p=0.002)、优质囊胚率(27.84%vs.10.29%,p<0.001)及可利用胚胎率(47.82%vs.35.80%,p<0.001)也明显高于GH-组。PG2组中,GH+组与 GH-组相比,hCG 日内膜厚度(10.43±2.21mm vs.9.99±1.96mm,p=0.001)增加,获卵数(6.86±3.52 vs.5.29±2.04,p<0.001)、2PN数(4.47±2.85 vs.3.43±1.85,p=0.001)、D3优胚数(2.61±2.23 vs.1.76±1.52,p<0.001)、囊胚数(1.28±1.58 vs.0.75±1.04,p<0.001)及可利用胚胎数(2.12±1.63 vs.1.44±1.14,p<0.001)均明显多于GH-组,优胚率(58.54%vs.51.45%,p=0.046)、优质囊胚形成率(28.60%vs.21.97%,p=0.034)也明显高于 GH-组。PG3 组中,GH+组与 GH-组相比,获卵数(5.27±2.98 vs.4.45±2.37,p=0.025)、D3 优胚数(1.63±1.65 vs.0.96±1.22,p=0.002)、囊胚数(0.87±1.33 vs.0.34±0.61,p=0.001)及可利用胚胎数(1.86±1.53 vs.0.94±0.97,p<0.001)均明显多于 GH-组,优胚率(49.79%vs.34.52%,p=0.001)、优质囊胚形成率(26.61%vs.12.18%,p<0.001)及可利用胚胎率(56.65%vs.34.01%,p<0.001)也明显高于GH-组。PG4组中,GH+组与 GH-组相比,hCG 日内膜厚度(10.02±2.40mm vs.9.64±2.40mm,p=0.015)、囊胚数(0.62±0.89 vs.0.44±0.63,p=0.039)及可利用胚胎数(1.32±1.16 vs.0.96±0.90,p=0.004)均明显高于GH-组;优质囊胚形成率(23.55%vs.16.67%,p=0.044)及可利用胚胎率(50.36%vs.36.59%,p=0.001)也明显优于GH-组。2.混合线性模型分析在校正年龄、促排卵方案、Gn用量等因素后,显示GH 应用与否是 PG1 及 PG2 患者获卵数(β=2.769,p<0.001;β=1.499,p=0.001)的独立影响因素;是所有4组患者可利用胚胎数(β=0.779,p<0.001;β=0.391,p=0.015;β=0.783,p<0.001;β=0.356,p=0.002)的独立影响因素;是 PG1 和 PG3患者优胚数(β=0.436,p<0.014;β=0.410,p=0.041)和优质囊胚数(β=0.745,p<0.001;β=0.441,p=0.014)的独立影响因素。研究结论1.GH可以提高发生非预期卵巢低反应的PG1和PG2患者的卵巢反应性,增加其获卵数。2.GH可以提高基于波塞冬标准的四组低预后患者的卵母细胞质量及胚胎发育潜能,增加可利用胚胎数。
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