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目的:本研究通过高糖高脂饮食联合腹腔注射链脲菌素（streptozotocin,STZ）建立2型糖尿病心肌纤维化大鼠模型,并予以二氧化硫（sulfur dioxide,SO2）供体亚硫酸钠/亚硫酸氢钠（Na2SO3/NaHSO3）进行干预,以探讨SO2对2型糖尿病大鼠心肌纤维化的影响及其作用机制是否与调控TGFβ-Smad2/3信号通路上调细胞自噬有关。方法:在清洁级实验室中分笼饲养40只雄性SD大鼠,并将其随机分成4组:对照组（Control组）、模型组（DC组）、SO2干预组（DC+SO2组）、SO2对照组（SO2组）。在Control组和SO2组喂养标准饲料,DC组和DC+SO2组喂养高糖高脂饲料的基础上喂养1月,1月后Control组和SO2组腹腔注射等体积的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液,DC组和DC+SO2组一次性腹腔注射1%STZ35mg/kg（注射前禁食禁饮12h）,于STZ腹腔注射后的第3天和第7天分别检测血糖,当每只大鼠随机血糖大于16.7mmol/l时提示2型糖尿病大鼠造模成功。造模成功后继续高糖高脂饲料喂养8周,SO2组和DC+SO2组每天腹腔注射SO2供体Na2SO3/NaHSO385mg/kg干预,Control组和DC组每天腹腔注射等量无菌水。8周后行糖耐量试验及大鼠24小时尿蛋白定量,称量大鼠体重（BW）并按400mg/kg腹腔注射4%水合氯醛进行麻醉,待麻醉起效后行心脏彩超,抽血检测血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、β2-微球蛋白（β2-MG）、空腹胰岛素水平及血糖仪检测同步空腹血糖值,计算胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR）并处死大鼠,收取大鼠心脏,称量心脏重量（HW）,计算心重指数（HW/BW）。Masson染色观察心肌组织纤维化程度,Tunel染色观察心肌细胞凋亡情况,透射电子显微镜观察心肌细胞自噬情况,Western Blotting检测心肌组织纤维化、细胞自噬、细胞凋亡相关蛋白及TGFβ-Smad2/3信号通路蛋白的表达。结果:1.24小时尿蛋白定量:与Control组相比,DC组尿蛋白定量、尿微量白蛋白定量均明显升高（P<0.05）;与DC组比较,DC+SO2组尿蛋白定量、微量白蛋白定量呈下降趋势,但两者无统计学意义（P>0.05）。2.糖耐量试验:DC组较Control组相比,糖耐量试验提示糖尿病性糖耐量;与DC组较DC+SO2组相比,两者均提示糖尿病性糖耐量,但DC+SO2组血糖值呈下降趋势（P>0.05）。3.血BUN、Scr、β2-MG:DC组BUN、Scr、β2-MG值较Control组明显升高（P<0.05）;与DC组比较,DC+SO2组BUN、Scr、β2-MG值显著下降（P<0.05）。4.空腹血糖、胰岛素水平及HOMA-IR:DC组空腹血糖、胰岛素水平及HOMA-IR值较Control组明显升高（P<0.05）;与DC组比较,DC+SO2组空腹血糖、胰岛素水平及HOMA-IR值无明显统计学意义（P>0.05）。5.大鼠GOT2蛋白表达:与Control组相比,DC组心肌组织中GOT2蛋白的表达稍减少,无明显统计学意义（P>0.05）。与DC组相比,DC+SO2组中大鼠心肌组织中GOT2蛋白的表达明显增加（P<0.05）。6.BW、HW、BW/HW:DC组大鼠BW较Control组明显减轻（P<0.05）,而BW/HW明显增高（P<0.05）;与DC组相比,DC+SO2组大鼠BW明显增加（P<0.05）,而BW/HW呈下降趋势,但两者间并无显著差异（P>0.05）。7.心脏彩超:与Control组相比,DC组大鼠LVFS值明显下降（P<0.05）;与DC组相比,DC+SO2组大鼠两组间LVFS值的差异无统计学意义,但相比较而言DC+SO2组大鼠LVFS值有上升趋势（P>0.05）。8.Masson染色:DC组大鼠心肌间质胶原沉积较Control组显著增加;与DC组比较,DC+SO2组大鼠心肌组织纤维化程度明显减轻。9.Tunel染色:与Control组相比,DC组大鼠心肌组织中细胞凋亡数量明显增加;与DC组相比,DC+SO2组大鼠心肌细胞凋亡的数量明显减少。10.透射电镜结果显示:与Control组相比,DC组大鼠可见自噬体空泡化及线粒体肿胀,肌纤维排列紊乱,甚至可见纤维溶解;与DC组相比,DC+SO2组大鼠心肌细胞自噬情况有所改善,可见自噬小体,未见明显空泡化,肌纤维排列相对整齐。11.WB:1)纤维化相关蛋白表达:对比Control组大鼠,DC组大鼠心肌组织MMP3、胶原I、胶原III表达明显上调,TIMP2表达明显下调（P<0.05）;对比DC组大鼠,DC+SO2组大鼠心肌组织MMP3、胶原I、胶原III表达明显下调,TIMP2表达明显上调（P<0.05）。2)自噬相关蛋白表达:与Control组比较,DC组大鼠心肌组织Beclin-1、LC3、Atg16L1、Atg4b、P62表达明显下调（P<0.05）,与DC组比较,DC+SO2组大鼠心肌组织Beclin-1、LC3、Atg16L1、Atg4b、P62表达明显上调（P<0.05）。3)凋亡相关蛋白表达:与Control组比较,DC组大鼠心肌组织Caspase3、Caspase6蛋白表达明显上调（P<0.05）;与DC组比较,DC+SO2组大鼠心肌组织Caspase3、Caspase6表达明显下调（P<0.05）。4)TGFβ-Smad2/3信号通路的表达:与Control组比较,DC组大鼠心肌组织TGFβ、Smad2、Smad3蛋白表达明显上调（P<0.05）;与DC组比较,DC+SO2组大鼠心肌组织TGFβ、Smad2及Smad3蛋白表达明显下调（P<0.05）。结论:SO2可改善2型糖尿病大鼠心肌纤维化,其机制可能与抑制TGFβ-Smad2/3信号通路的表达来上调细胞自噬从而减少细胞凋亡有关。