目的:胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤,按世界卫生组织（WHO）分级分为I-IV级,具有增殖迅速,侵袭性强,极易复发的特点。多形性胶质母细胞瘤是WHO IV级胶质瘤,在胶质瘤中恶性程度最高,接受手术切除及标准放化疗的患者平均生存期也仅为14个月左右。尽管近年来治疗技术不断进步,然而胶质瘤患者预后仍较差,对于胶质瘤患者,必须在充分的分子生物学研究基础上,探寻新的治疗靶点,制定新的治疗策略。本次研究的目的是揭示基质重建相关基因与胶质瘤恶性表型的关系及预后意义,筛选出具有稳定预后价值的家族成员MXRA8,探究其对胶质瘤恶性表型的影响及调控的作用机制,为胶质瘤的治疗提供新的可行性靶点。研究方法:1、生物信息学研究:我们收集567例来自癌症基因组图谱（TCGA）以及250例来自GSE16011具有完整临床信息和分子信息的胶质瘤病例。通过单样本基因集富集分析（ss GSEA）计算基质重建相关基因风险评分,并通过主成分分析,评估风险评分相关基因在不同组间的分布模式。绘制桑吉图、堆积图等显示组间临床指标和分子特征的关系,并通过卡方检验及皮尔森相关性分析进行检验。Kaplan-Meier生存曲线及多因素COX回归分析评估风险评分及MXRA8的临床预后价值。利用基因本体论（GO）分析及基因富集分析（GSEA）预测MXRA8参与的生物学过程。将数据集中的样本按风险评分或MXRA8表达由低到高排列后,通过绘制热图展示间充质基因及上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）标志物的表达趋势。2、生物学实验:我们在术中取得的8例非肿瘤组织样本和43例胶质瘤组织样本,应用q RT-PCR及免疫组化检测MXRA8的表达水平,q RT-PCR检测胶质瘤细胞系中的表达水平,设计敲减MXRA8的小干扰序列,构建慢病毒稳转的MXRA8过表达的胶质瘤细胞系,并通过荧光显微镜下观察荧光强度,q RT-PCR和Western blot检测转染效率。应用CCK-8实验和EDU实验检测MXRA8对胶质瘤细胞增殖的影响。流失细胞术用来检测MXRA8对细胞周期的影响。通过Transwell实验检测MXRA8对胶质瘤细胞侵袭能力的影响,划痕实验检测MXRA8对胶质瘤细胞迁移能力的影响。构建裸鼠皮下移植瘤模型来评估MXRA8对胶质瘤细胞体内致瘤能力的影响,免疫组化检测移植瘤的Ki67表达水平。Western blot检测胶质瘤侵袭、迁移、细胞周期的关键蛋白以及MXRA8调控的IL6/JAK2/STAT3信号通路蛋白的表达水平。结果:生物信息学分析显示,在TCGA和GSE16011两个数据集中,基质重建相关基因风险评分与胶质瘤恶性表型呈正相关,高风险评分提示预后不良,是胶质瘤患者的独立预后因素。基质重建相关基因家族中的MXRA8具有稳定的预后价值。在术中留取的组织样本和两个胶质瘤数据集中,MXRA8在高级别胶质瘤及恶性表型中呈高表达,同时MXRA8是胶质瘤患者的独立预后因素。功能分析显示MXRA8参与细胞外基质构建、细胞外结构及上皮间质转化等生物学过程。MXRA8与间质亚型的特征基因表达呈正相关,与前神经元亚型的特征基因表达呈负相关。敲减MXRA8能够抑制胶质瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力,诱导细胞周期的阻滞。而过表达MXRA8则促进了胶质瘤细胞的侵袭和迁移能力。皮下移植瘤模型显示MXRA8过表达促进了体内胶质瘤的发生和发展。对过表达MXRA8细胞株转录组测序结果显示,上调基因在炎症反应和细胞外基质构建中显著富集。TCGA和GSE16011数据集的GSEA分析显示IL6/JAK2/STAT3信号通路基因在MXRA8高表达组高度富集,且MXRA8与白介素6（IL6）的表达呈正相关。通过Western blot验证了MXRA8敲减后IL6/JAK2/STAT3信号通路中关键蛋白的变化,IL6、磷酸化JAK2、磷酸化STAT3以及通路下游的SNAI2和TWIST表达显著下调,而JAK2和STAT3表达无明显变化。我们又将敲减MXRA8后的胶质瘤细胞给予IL6刺激,刺激后部分挽救了敲减MXRA8对胶质瘤侵袭和迁移的抑制作用,IL6/JAK2/STAT3信号通路的关键蛋白表达水平也得到了挽救。生存分析显示,MXRA8/IL6同时高表达提示胶质瘤患者的预后不良并增加了患者术后放疗和化疗的抵抗性。结论:基质重建相关基因风险评分可以作为胶质瘤患者独立的预后预测指标。MXRA8高表达预示胶质瘤的恶性度更高,患者预后更差。MXRA8通过调控IL6介导的IL6/JAK2/STAT3通路活性,促进上皮间质转化进程,影响胶质瘤的侵袭、迁移等恶性生物学行为。本研究为胶质瘤的靶向治疗提供了新思路。