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核受体Nur77(TR3)由即刻早期基因NR4A1编码,在机体免疫调控,肿瘤发生、发展中发挥重要功能。程序性死亡配体1(PD-L1)是一种40 kDa的跨膜蛋白,在多种恶性肿瘤中高度表达,与肿瘤不良预后密切相关。PD-L1与受体PD-1相互作用,抑制NK细胞、T细胞等免疫细胞的活化、增殖,使其功能发生紊乱和枯竭,从而抑制其对肿瘤的杀伤,使肿瘤发生免疫逃逸。虽然Nur77和PD-L1都在免疫调节中发挥重要作用,但它们之间的关系还没有得到很好的研究。在本课题中我们重点研究了 Nur77对PD-L1的调控。首先,我们检测了不同乳腺癌细胞中Nur77和PD-L1的表达,发现Nur77和PD-L1的表达存在明显的负相关性。接下来,通过siRNA技术在MDA-MB-231细胞中敲低Nur77,发现PD-L1的表达明显上调,说明在乳腺癌细胞中Nur77可以负向调控PD-L1的表达。在HeLa细胞中,利用siRNA敲低或用Crispr技术敲除Nur77,PD-L1的表达和mRNA水平均明显上调;过表达Nur77,PD-L1的表达显著下调。为了进一步研究Nur77调控PD-L1的生物学功能,我们开展了自然杀伤细胞NK-92MI与HeLa细胞的共培养实验,结果显示,HeLa细胞中敲低Nur77,能够削弱自然杀伤细胞NK-92MI对其的免疫杀伤作用。鉴于STAT1在PD-L1调控中的重要作用,我们通过免疫共沉淀检测了 Nur77与STAT1的相互作用情况,结果显示Nur77和STAT1存在很强的相互作用。同时,HeLa细胞中敲低Nur77,发现STAT1的磷酸化水平显著增高。由此,初步阐明了 Nur77可以通过抑制STAT1信号通路负性调控PD-L1的表达。本研究发现了 Nur77和PD-L1之间存在重要的联系,并且初步阐明了Nur77调控PD-L1作用机制,揭示了 Nur77在肿瘤免疫调控中的新作用,拓展了 Nur77的生物学功能。同时本研究为抗炎、抗肿瘤免疫药物的筛选提供一个新思路,即通过筛选调控Nur77的调节剂进一步筛选抗炎、抗肿瘤免疫药物。