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原核生物核糖体介导的蛋白质的合成中，在形成起始复合物之前甲硫氨酸-tRNAfMet先进行甲酰化酶催化的甲酰化，生成甲酰甲硫氨酸-tRNAfMet；在肽链合成一定阶段后，由肽脱甲酰化酶（PDF，Peptide deformylase）催化脱甲酰化，然后由甲硫氨酸氨肽酶（MAP）脱去启动时接上的甲硫氨酸。肽脱甲酰化酶（PDF，Peptide deformylase）是细菌生长过程中蛋白质合成所必需的一个酶，但在真核细胞蛋白质合成中并不需要，因此，PDF成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用靶点。 PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，研究进展较快，2002我们开始研究时共有28个晶体结构报道，至2006年初已有47个晶体结构报道。目前已报道与PDF抑制剂有关的抗生素共有异羟肟酸类、N-甲酰羟胺类、巯基肽类、苯并喹唑啉酮类及其它五类结构，其中异羟肟酸类进展最快，British Biotech和GeneSoft的BB-83698，Vicuron的VRC-4887已进入临床研究，它们对金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林者）、肺炎链球菌、肠球菌和一些耐药链球菌同样有效，因此，PDF抑制剂的研究已经成为了前景乐观的新的抗生素研究领域。 本研究从PDF晶体结构出发进行药物分子设计；通过对现有药物分子特征分布的研究确定设计分子的“预筛指标”，还对受体和对接方法的合理性进行了考察。从理论上提出了药物分子结构的规律，设计了多类结构的化合物，并合成了一类典型化合物。通过活性测定，说明了理论设计的合理性与有效性。为了提高理论设计的准确性，克服对接方法的不足，本研究还采用分子动力学模拟方法考察了设计化合物的结合能，通过于化合物测定活性的比较，证明了采用分子动力学模拟方法得到了得结果，有较高参考价值。本研究的主要内容摘要如下： 1．PDF序列的分类及晶体结构对所有PDF序列的代表性 对已经报道的567个PDF的序列进行了比对，根据一级结构分成三大类，也即革兰氏阳性、革兰氏阴性和其它三类。对比对的序列对应位置上的残基进行了宏观性质指标（包括：极性、柔性、构象参数等）分析，结果表明各种来源的PDF结构上有较大的相似性。文献报道了45个晶体和2个NMR测定结构，我们