适应性设计(adaptive design)是利用试验中陆续得到的数据(也可以包括外部数据),在不破坏试验的真实性和完整性的前提下,有计划地对后续试验做出调整的临床研究设计。适应性设计允许研究者在试验的实施过程中对试验进行调整,以达到提高试验成功率、降低研发成本的目的。在临床试验中涉及到的调整是多方面的,可能包括纳入和排除标准、样本含量、试验终点、诊断标准、统计分析方法、剂量、增加或删除试验组等。本文主要研究适应性设计中的样本量调整方法。适应性设计中的样本量调整方法允许在试验开始后,利用手头现有数据信息,调整后续试验的样本含量,弥补试验初期参数设计的不确定性,以达到增加临床试验灵活性、提高试验成功率、减少不必要的受试者暴露于低效、无效甚至危险的治疗组中的目的。本研究系统地介绍了临床试验中的两类样本量调整方法:内部预试验和适应性成组序贯设计,并采用计算机模拟技术,评价盲态估计和揭盲估计的统计学性质;评价适应性成组序贯设计中CHW法、CRP法和ACR法在平均样本含量、I型错误控制和检验效能等方面的特点。主要研究内容如下:1.在采用内部预试验的临床试验中,在不同的初始方差估计值σ02、内部预试验样本比例(π)以及不同的统计分析方法下,评价采用盲态估计方法和揭盲估计方法的统计学性质。2.评价适应性成组序贯设计中CHW法、CRP法和ACR法三种样本量调整方法的统计学性质,并对其应用策略作进一步的探讨。本研究的主要结论如下:1.采用内部预试验的临床试验中,试验设计阶段,应充分了解药物的疗效信息,尽量避免试验初期设定的σ02过分小于真实方差σ2;建议在试验完成一半时进行方差的重估;采用校正t检验优于传统中心t检验和随机化检验,特别是当2σ0和/或π较小时;在实际临床试验中,尽可能采用盲法估计。2.在适应性成组序贯设计的临床试验中,若采用CHW法,基于处理效应比的样本量调整方法和基于条件效能的样本量调整方法,在不同参数组合下,平均样本含量差异较大,前者得到的新样本含量和检验效能高于后者,两者的I型错误基本一致。在二阶段适应性成组序贯设计中,基于条件效能的CHW法与CRP法、ACR法在控制I型错误和样本含量调整方面基本一致;采用ACR法时,若第一次期中分析的条件效能介于0.3到0.8之间时,可以不对末次分析的终止界值作出调整,模拟试验证明,此时可以更好地控制I型错误。