研究背景：　　电压依赖型钠通道负责动作电位的起始，在神经元兴奋性的调控中发挥重要的作用。编码I型钠通道α亚基（Nav1.1）的SCN1A基因与癫痫关系最为密切，其突变可以导致多种不同类型和不同严重程度的癫痫，从轻型的全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）、中间类型的部分性癫痫伴热性惊厥附加症（PEFS+）到严重的婴儿重症肌阵挛性癫痫（SMEI），一些少见病例如Lennox-Gastaut综合征和婴儿癫痫性脑病亦有报道与SCN1A基因突变有关。　　截止至2010年已发现700余例SCN1A基因突变，广泛分布于SCN1A基因的编码区域。以往的研究显示SCN1A基因突变可能存在一些突变热点，如CpG位点；另外亦有现象表明SCN1A基因突变可能倾向于聚集在C末端或者S5-S6的孔区。尽管如此，关于SCN1A基因突变分布的认识仍有争论，突变是随机分布于Nav1.1通道还是集中分布于一些特殊区域如孔区仍未有定论。　　另一方面，虽然大多数突变是新生突变，但仍有5-10％的突变是家族遗传性突变且通常是错义突变。绝大多数的SMEI病例是散发病例并由新生的蛋白截短突变，或者剪切位点突变，亦或是孔区的错义突变所引起；而 GEFS+则主要是由错义突变导致的家族遗传性疾病。这些现象提示癫痫临床表型的严重程度、SCN1A基因型可能与疾病的遗传特征之间存在某种关系。　　本研究将通过Meta分析研究目前所有已报道的癫痫相关的SCN1A基因突变，探寻SCN1A突变的空间与频率分布规律，以及探讨癫痫类型的遗传特征与SCN1A基因型、临床表型之间是否存在相关关系。　　方法：　　收集2012年1月前所有已报道的与癫痫相关的SCN1A基因突变，建立一个完善且全面的SCN1A突变数据库。利用下列3个索引词在PubMed数据库里检索相关文献：“SCN1A”、“Nav1.1”及“sodium channelα1 subunit”。同时，利用两个公开的SCN1A突变网站，“Variation Database of SCN1A”与“SCN1A Infobase”，查阅并收集相关的SCN1A突变。所有突变均用统一的标准命名法进行命名，并对每一个突变数据及其相应的临床信息反复进行交叉比对以避免同一数据的重复。　　基于该突变数据库，利用Meta分析研究特异性SCN1A突变位点与重复突变位点的特征，分析碱基置换突变的规律、CpG位点的突变频率，SCN1A突变在各外显子及各结构区域的分布特点，总结SCN1A突变的特点及其规律，以探寻SCN1A突变率高的原因。　　并利用Meta分析研究所有具有详细临床资料的SCN1A突变数据，分析家族性病例及其外显率在各癫痫表型及SCN1A基因型中的特点及其规律，探讨各癫痫表型的遗传特征与SCN1A基因型的关系。　　结果：　　本研究建立的癫痫相关的SCN1A突变数据库共收集935个不同的杂合突变，累及1255例散发性或家族性病例。错义突变是最常见的突变类型，占所有突变病例的45.3%（569/1255）；其次是移码突变230例，占18.3%；无义突变213例，占17.0%。而由SCN1A突变引起的最常见的癫痫类型是SMEI，共934例，占全部突变病例的74.4%。若将不典型的SMEI类型（如边缘型SMEI、儿童难治性癫痫伴全面性强直阵挛发作）纳入SMEI类型中，则几乎10个具有SCN1A基因突变的病人中就有9个患有这种灾难性的癫痫综合征（84.5%）。　　在这935例杂合突变中，有136个（14.5%）突变是重复突变，反复多次出现在456个不同的病例中。73.2%的重复无义突变以及43.0%的重复错义突变均是由CpG位点上的甲基化的胞嘧啶（C）经自发脱氨基作用替换成胸腺嘧啶（T）。无义突变中最常见的碱基置换是C>T的替换，占56.8%（121/213）；而错义突变中最常见的突变形式是G>A的替换，占21.6%（123/569）。错义突变在8号及23号外显子上具有较高的突变密度（分别为每100bp中16个和14个突变位点），而在12号外显子上尚无错义突变的报道。进一步的研究显示错义突变在孔区和电压感受区具有较高的突变密度（分别为每100aa中40个和35个突变位点）。无义突变、移码突变及剪切位点突变在SCN1A的外显子及其编码蛋白Nav1.1上均未见有明显的高突变密度区域。　　为研究SCN1A基因型、临床表型与遗传特征之间的相关性，利用Meta分析研究突变数据库中884例具有详细临床资料的SCN1A突变数据。家族遗传性突变在SCN1A相关性癫痫中仅占11.5%，与癫痫临床表型的严重程度及SCN1A基因型具有负相关。就癫痫的临床表型而言，家族遗传性突变的比例在 GEFS+病例中占100%，PEFS+中占68.4%，边缘型SMEI中占9.5%以及在SMEI中占7.5%（p<0.01）。而对于SCN1A的基因型而言，错义突变中为家族遗传性突变的比例为19.0%，剪切位点突变中为7.8%，蛋白截短突变中为4.2%，基因组重排突变中为9.3%（p<0.01）。在具有重症表型或者破坏性突变的家族中具有较少受影响的后代及个体的趋势。相比于临床表现的巨大差异，外显率反而在各临床表型间或者各基因型间均没有明显差异，提示SCN1A基因突变致痫具有显性效应。嵌合突变在家族性SMEI中占44.2%，而SMEI在由破坏性突变所导致的家族性病例中所占的比例较高。　　结论：　　CpG位点的高突变性以及错义突变的不均匀分布表明癫痫中SCN1A突变的发生及分布并不是随机的。错义突变在孔区及电压感受区的高突变密度提示可能与SCN1A编码蛋白Nav1.1通道的结构-功能关系（构效关系）有关。　　在SCN1A相关的特异性癫痫中，不同的临床表型具有不同的遗传特征，并且可能与SCN1A的基因型具有相关关系。这有助于拓宽我们关于SCN1A突变的分子机制的认识，并在临床基因筛检及遗传咨询中提供有力的帮助。