左旋盐酸苯环壬酯是对我所发明的国家一类新药盐酸苯环壬酯进行深入研究得到的创新性抗胆碱能药物,其原料药和片剂处于临床前审评阶段。本文以左旋盐酸苯环壬酯为模型药物,根据该药的理化性质、药理作用和鼻腔给药特点,制备一种使用方便、起效迅速、生物利用度高、局部用药刺激性和纤毛毒性较小的鼻腔给药剂型,为该药的临床应用增加一种剂型选择。本文首先对左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂进行处方和工艺研究。根据溶解度实验和稳定性实验,确定鼻喷剂的pH值范围;根据对蟾蜍上腭黏膜纤毛持续运动影响实验,筛选pH调节剂和防腐剂;通过离体羊鼻黏膜体外透过实验,考察几种环糊精及其衍生物的促渗效果;以蟾蜍上腭粘膜纤毛为模型,考察几种环糊精加入对左旋盐酸苯环壬酯引起的纤毛毒性影响;考察给药装置,确定鼻喷剂制备工艺。然后,通过连续给药及给药恢复期后大鼠鼻黏膜形态学检查,进行了左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂局部用药刺激性实验。接着,制定了左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂质量标准草案,并用三批样品进行验证。随后,进行了左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂初步稳定性实验,考察该制剂在拟定包装储存条件下的稳定性。最后,进行了左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂药动学和相对生物利用度研究。采用LC-MS/MS方法,测定了分别给予左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂和片剂后的比格犬血药浓度,对两种制剂给药后的体内药动学进行了分析,比较其达峰时间、生物利用度等药动学参数。处方和工艺研究结果表明,左旋盐酸苯环壬酯在酸性和中性条件下,水中的溶解度属于药典规定的溶解级,满足本制剂要求,其水溶液在pH4.0～5.5范围内较稳定,pH=4.0时,其稳定性最好,由以上结果,结合鼻腔生理特点,确定左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂的pH范围为4.0～5.5;通过蟾蜍上腭黏膜纤毛持续运动影响实验,确定盐酸为pH调节剂,三氯叔丁醇为防腐剂;环糊精及其衍生物是公认较为安全有效的鼻腔吸收促进剂,体外透膜实验结果表明,2.5%环糊精及其衍生物A、B、C对左旋盐酸苯环壬酯均具有明显的促渗作用;环糊精及其衍生物的加入还降低了处方浓度左旋盐酸苯环壬酯水溶液引起的纤毛毒性, C的效果最好;环糊精及其衍生物可能对处方其它成份产生影响,C的加入降低了防腐剂三氯叔丁醇的抑菌活性,但在C浓度≤2.5%时,影响不显著;鼻腔喷雾剂溶液接近等渗;综合以上因素,确定了处方。所选装置密闭性、准确性均较好。制备工艺可靠。局部用药刺激性实验结果表明,该制剂对大鼠鼻黏膜刺激性和纤毛毒性较小。制定了质量标准草案,建立的左旋盐酸苯环壬酯含量测定和有关物质检查方法灵敏、专属性强,满足制剂分析要求。初步稳定性实验结果表明,40 oC、RH75%加速实验和室温留样3个月条件下,该鼻腔喷雾剂质量稳定。药动学和相对生物利用度研究结果表明,左旋盐酸苯环壬酯鼻喷剂和片剂在比格犬体内的过程均符合二室模型;鼻腔喷雾剂的Tmax为(15.78±8.65)min,比片剂约快5倍,Cmax为(10.00±3.66) ng·mL-1,约是片剂的4倍,对片剂的相对生物利用度为(231±79)%。本研究制备的左旋盐酸苯环壬酯鼻腔喷雾剂处方设计合理、质量可控、工艺稳定、稳定性良好、局部用药较安全、起效迅速、相对生物利用度高,基本达到了实验设计的目的。