官能化聚己内酯的合成及其在药物控释中的应用

来源 :华东理工大学 | 被引量 : 3次 | 上传用户:ciweiqiu
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聚己内酯(PCL)由于具有良好的生物相容性,优良的机械性能,以及可以通过水解或酶催化的降解性,近几年来受到了研究者的广泛关注。但是其结晶性强,亲水性差,降解慢,尤其是缺乏可反应性官能团,限制了其在生物医学领域中的应用。本论文旨在通过对聚己内酯的化学改性,在聚己内酯的侧基带上官能团,同时基于改性后聚己内酯独特的物理化学性能,构建了多种尺寸和性能可调的纳米胶束,用于生物偶联,荧光标记和抗癌药物的传递。本论文的主要工作内容如下:1.以反式4-氨基环己醇为起始原料,通过氯甲酸苄基酯保护氨基得到4-氨基甲酸苄基酯环己醇,用琼斯试剂氧化羟基为羰基得到4-氨基甲酸苄基酯环己酮,最后通过间氯过氧化苯甲酸把羰基氧化成对应的内酯得到了在γ位上带有氨基保护基团的ε-己内酯单体,4-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯(CABCL).具体讨论了这三步反应的合成过程,并用核磁,红外,质谱详细表征了每一步的结构。2.用异辛酸亚锡做催化剂,通过不同比例己内酯(CL)与4-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯(CABCL)单体的开环共聚,合成了侧基带有氨基保护基团的聚己内酯P(CL-co-CABCL)。然后在钯碳加氢作用下,脱去苄氧羰基(Cbz)保护基,得到了侧基带有氨基的聚己内酯P(CL-co-ACL)。最后通过偶合聚合物的氨基和生物素的羧基,得到生物素化修饰的聚己内酯(PCL/Biotin)。核磁,红外,凝胶渗透色谱法表征了这些聚合物的结构,差示扫描量热法研究了其热力学性能。3.用聚乙二醇单甲醚做大分子引发剂,异辛酸亚锡做催化剂,引发不同比例己内酯(CL)与4-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯(CABCL)单体开环共聚,合成了侧基带有氨基甲酸苄基酯(CAB)的聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物mPEG-b-P(CL-co-CABCL)。核磁和凝胶渗透色谱法表征了聚合物的结构,差示扫描量热法,X-广角衍射和红外光谱表征了聚合物的结晶性。采用透析的方法,制备了mPEG-b-P(CL-co-CABCL)聚合物的胶束以及载药物阿霉素(DOX)的胶束,荧光光谱法,动态光散射和透射电镜研究了胶束的自组装性能。CABCL单体的引入降低了聚合物的结晶性,增加了胶束的稳定性,提高了对DOX的载药量和加强了对DOX的缓释。细胞实验发现载DOX胶束能够被HepG2细胞内吞并停留在细胞的细胞质,而游离DOX却直接进入细胞核,且载DOX胶束对细胞的杀伤能力要小于游离DOX。4.用聚乙二醇单甲醚做大分子引发剂,异辛酸亚锡做催化剂,引发不同比例己内酯(CL)与4-甲基-ε-己内酯(MCL)单体开环共聚,通过控制CL和MCL的投料比以及投料方式,得到了疏水链段上CL和MCL不同比例和分布的四组聚合物:mPEG-b-PCL, mPEG-b-PCL-b-PMCL, mPEG-b-P(CL-co-MCL),和mPEG-b-PMCL。核磁和凝胶渗透色谱法表征了聚合物的结构,差示扫描量热法,X-广角衍射,和红外光谱表征了聚合物的结晶性。采用透析的方法,制备了四种聚合物的胶束以及载药物阿霉素(DOX)的胶束,荧光光谱法,动态光散射和透射电镜研究了胶束的自组装性能。MCL单体的引入降低了聚合物的结晶性,提高了对DOX的载药量,加快了DOX的释放。细胞实验发现,HepG2细胞对载DOX胶束的内吞以及载DOX胶束对细胞的杀伤能力和胶束内核的结构相关。5.用聚乙二醇单甲醚做大分子引发剂,异辛酸亚锡做催化剂,引发不同比例CL与CABCL单体开环共聚,合成了侧基带有氨基保护基团的mPEG-b-P(CL-co-CABCL)共聚物。并在33%溴化氢醋酸溶液作用下脱去苄氧羰基(Cbz)保护基,得到在聚己内酯链段侧基带有氨基的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物mPEG-b-P(CL-co-ACL)。最后通过偶合作用将异硫氰酸荧光素(FITC)键接到共聚物上,得到荧光标记的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(mPEG-b-PCL/FITC)。核磁,红外,凝胶渗透色谱法表征了这些聚合物的结构;荧光光谱法,动态光散射和透射电镜研究了这些聚合物自组装形成胶束后的性质;体外MTT和live/dead测试考察了聚合物的生物相容性;并用荧光显微镜研究了荧光标记聚合物胶束在细胞内的分布情况。
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