邻苯二甲酸二辛酯(DOP)作为增塑剂而广泛应用于塑料、树酯和橡胶类制品的生产，是一种重要的环境激素类化合物，它可通过不同的途径进入人体，从而危害人类健康。铅(Pb)和砷(As)均为广泛分布于自然界中的重金属污染物，可通过多种途径（呼吸道、皮肤黏膜、消化道等）进入人体，可致人体多种系统毒性（神经系统、消化系统、泌尿系统、血液及造血系统等）。DOP、Pb和As同时存在于环境中，目前关于DOP、Pb和As的单独毒性的研究较多，而关于DOP以及三者联合作用的报道甚少。因此，本文以小鼠为研究对象，研究DOP、Pb和As的联合暴露毒性作用及机制;以斑马鱼胚胎为研究对象，研究DOP和As联合暴露毒性作用及机制，为联合暴露的研究提供一定的基础，该研究对人类健康具有重要的现实意义。本文主要从以下几方面展开论述：　　第一部分 DOP、Pb和As联合暴露对小鼠学习记忆能力的影响及其作用机制研究　　DOP(200、500和1000 mg/kg体重)、Pb(50 mg/L)和As(10 mg/L)对3周龄雄性小鼠持续暴露8周，其中DOP采用灌胃暴露，Pb和As饮用水暴露，采用行为学、组织病理学、酶学和蛋白印迹等方法，研究DOP、Pb和As联合暴露对小鼠学习记忆功能的影响及作用机制。　　(1)对小鼠学习记忆功能的影响。结果表明，与对照组相比，DOP、Pb+DOP、As+DOP和Pb+As+DOP的高剂量组，小鼠的逃逸潜伏期显著增加，平均穿越平台的次数明显减少，说明小鼠学习记忆能力显著下降;析因分析表明，三者联合暴露时存在拮抗作用。组织病理学结果表明，DOP、Pb和As联合暴露会导致小鼠海马神经细胞病变。　　(2) ICP分析小鼠组织中Pb和As含量。结果表明，与对照组相比，Pb、As暴露组小鼠组织中Pb和As含量均显著增加，尤其是在脑中，说明Pb和As均能在小鼠组织中蓄积;Pb+As组与Pb组相比，Pb和As在脑组织中的含量均显著降低;析因分析表明Pb和As联合暴露对小鼠脑组织中Pb和As的含量存在拮抗作用。　　(3)作用机制研究。酶学研究结果表明，与对照组相比，DOP、Pb+DOP、 As+DOP和Pb+As+DOP高剂量组小鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性显著降低，而丙二醛(MDA)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性显著增加，说明DOP单独及其与Pb和As联合暴露可致小鼠产生氧化应激;析因分析表明，三者联合暴露对小鼠脑组织中的NOS和AChE活性存在拮抗作用。蛋白印迹结果表明，与对照组相比，DOP、Pb+DOP、As+DOP和Pb+As+DOP的高剂量组，小鼠海马组织中Bax和Caspase-3表达量上调，Bcl-2表达量下调。说明DOP、Pb和As联合暴露可能的作用机制是:通过对机体引起氧化损伤，进而导致细胞凋亡，引起神经毒性效应。　　第二部分 DOP和As联合暴露对斑马鱼胚胎的毒性研究　　DOP(0.005、0.05和0.5 mg/L)和As(0.01 mg/L)对斑马鱼胚胎单独及联合暴露，持续5d。采用RT-PCR法分析As和DOP单独及联合暴露对斑马鱼胚胎神经、发育及氧化应激相关基因的表达的影响。　　(1)与空白对照组相比，联合暴露会显著影响NMDA结构亚基NR1A及调节亚基NR2A、NR2B和NR2D的表达水平;行为相关基因bcl-2及c-fos表达显著降低，说明As和DOP联合暴露可对斑马鱼的神经系统造成一定的损伤。析因分析表明，二者联合暴露对NMDA受体亚基NR1A表达存在拮抗作用，对NR2A的表达存在协同作用。　　(2)联合暴露可显著上调能引起氧化应激的相关蛋白Cu/Zn-SOD、Mn-SOD、GPx1和CAT的mRNA表达，说明二者联合暴露可致斑马鱼胚胎产生氧化应激，破坏机体的抗氧化防御系统，析因分析表明，二者联合暴露对CAT的mRNA表达存在协同作用，对GPX1的mRNA表达存在拮抗作用。　　(3)联合暴露可引起斑马鱼胚胎发育相关基因的表达产生显著变化，与空白对照组相比，cyp1a、hsp70、vezf1和mt基因的表达显著上调，而wnt8a和mstn的表达显著下调，As和DOP联合暴露可致斑马鱼胚胎的生长发育受到一定程度的损伤，析因分析表明，DOP和As联合暴露对cyp1a、vezf1和mt的表达存在协同作用。