泛素蛋白酶体系统功能障碍被认为是家族性帕金森病和散发性帕金森病的共同致病分子通路，它很可能是造成多巴胺能神经元特异性死亡的原发性机制。我们的研究应用特异性蛋白酶体抑制剂lactacystin分别作用于三种不同类型的细胞系，包括多巴胺能PCI2细胞、胆碱能SN56细胞和胶质瘤C6细胞，试图探讨它对多巴胺能神经细胞的特异性损伤及其损伤机制。结果意外地发现PCI2细胞并不是如预想中的那样对蛋白酶体抑制剂造成的泛素蛋白酶体系统功能障碍高度敏感，反而是胆碱能SN56细胞表现得最为敏感；其中一个值得关注的现象是，SN56细胞在5μM浓度的lactacystin作用下，其细胞活力已经到达低值平台，更高的浓度并没有继续降低其细胞活力，相反的有上调趋势。另一方面，三种细胞的可溶性和不可溶性多泛素化蛋白以及泛素阳性包涵体在10μM以上浓度作用下均显著增多。蛋白酶体活性检测发现，不同细胞的基础蛋白酶体活性存在差异，PCI2细胞的较高，是SN56细胞的数倍；而且二者对蛋白酶体抑制剂的反应也不尽一致：低浓度的lactacystin(1μM)即可较大程度地抑制PCI2细胞的蛋白酶体活性，而相对照的，lactacystin非但没有抑制SN56细胞的蛋白酶体活性，反而在高浓度(10μM和20μM)时上调其活性。三种细胞的线粒体膜电位和细胞内活性氧的变化趋势与细胞活力趋势一致，其变化程度也与细胞的易感性一致，PCI2细胞始终是受损程度最轻的。调节内源性多巴胺含量，我们再一次意外地发现无论是上调多巴胺还是下调多巴胺含量，均加重了lactacystin的毒性，并伴随着细胞内多泛素化蛋白含量增加。但降低内源性多巴胺含量能减轻神经酰胺的毒性，由此排除了药物负荷过重产生的非特异性毒性。另外我们的研究还显示了不同的毒性刺激均能导致凋亡和细胞内泛素阳性包涵体的形成；过表达Parkin不能抵抗lactacystin的毒性，但促进泛素阳性包涵体的形成。 　　总结我们的研究，可以得出如下结论：(1)在细胞系水平，单纯泛素蛋白酶体系统功能障碍还不足以选择性损伤多巴胺能细胞；(2)线粒体功能障碍和活性氧生成增多很可能是泛素蛋白酶体系统功能障碍的一种损伤机制，但这一机制不受多巴胺的影响；(3)多巴胺很可能在上游水平参与泛素蛋白酶体系统功能障碍的损伤机制；(4)对泛索蛋白酶体系统功能障碍的易感性可能取决于细胞的基础蛋白酶体活性和内在代偿机制；(5)多泛素化蛋白堆积和包涵体形成不是泛素蛋白酶体系统功能障碍的直接致病机制，细胞的死亡机制和包涵体的形成机制很可能是并行的两条通路；(6)诱导凋亡和促成包涵体形成不是泛素蛋白酶体系统功能障碍的特异性现象，不足以作为判别原发生损伤机制的依据。