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背景与目的神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasms,NENs)是一类起源于全身的神经内分泌细胞、可以产生多肽激素或生物胺的相对少见且高度异质性的肿瘤,我国最常发生的部位为胰腺、直肠、胃和肺。近几年,神经内分泌肿瘤的发病率在逐年上升。由于早期缺乏特异性症状,40%～85%的NENs患者在确诊时已出现转移,转移部位以肝脏最常见,其次是骨骼和肺部。目前,化疗在神经内分泌肿瘤治疗中起着重要的作用,但药物种类较少,选择有限。通过查阅国内外文献发现,依托泊苷联合顺铂或卡铂主要用于治疗Ki-67增殖指数>55%的神经内分泌癌患者,若一线化疗失败后,尚无标准的二线化疗方案;链脲霉素是国外推荐用于分化良好的晚期NENs的一线化疗药物,但由于有效率不高、毒性作用较大,且在国内未上市,已受到替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)等药物的挑战。一些回顾性和前瞻性小样本研究提示,替莫唑胺使晚期NENs患者显示出明显的临床获益,可与其他药物联合作为一线、二线甚至三线治疗应用于临床,如替莫唑胺/卡培他滨(CAPTEM)、替莫唑胺/替吉奥(STEM)、替莫唑胺/沙利度胺等。但国内仅发现一项接受CAPTEM方案治疗14例晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的回顾性研究。本研究分析以替莫唑胺为基础联合治疗胰腺和非胰腺NENs的疗效和安全性,探讨分别作为一线、二线和三线治疗的有效性,以及替莫唑胺联合不同药物的不同方案之间的有效性,从而提高神经内分泌肿瘤的诊疗水平。材料与方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2015年8月至2019年3月经组织病理学确诊、接受以替莫唑胺为基础联合化疗(包括替莫唑胺/卡培他滨、替莫唑胺/替吉奥、替莫唑胺/替吉奥/沙利度胺、替莫唑胺/安罗替尼)的53例晚期NENs患者的临床资料。消化系统NENs病理诊断依据2019年WHO消化系统肿瘤分类标准,肺及纵膈NENs病理诊断依据2015年WHO肺肿瘤分类标准。根据患者不同部位(胰腺和非胰腺)、不同治疗方案(替莫唑胺/卡培他滨、替莫唑胺/替吉奥、替莫唑胺/替吉奥/沙利度胺、替莫唑胺/安罗替尼)、不同时机选择(一线、二线、三线治疗)分为三个组别,然后分析整体及各组患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression free survival,PFS)及安全性。结果本研究中,纳入53例患者的ORR为24.6%,DCR为66.1%,mPFS为14.6个月(95%CI:4.6～23.2个月);截至最后一次随访,累积生存率为90.6%。14例胰腺神经内分泌肿瘤(Pancreatic neuroendocrine neoplasms,P-NENs)患者的ORR为35.7%,DCR为71.4%,未获得mPFS;39例非胰腺神经内分泌肿瘤(Non-pancreatic neuroendocrine neoplasms,NP-NENs)患者的ORR为20.5%,DCR为 64.1%,mPFS为 11.0 个月(95%CI:2.8～16.7 个月)。两组ORR、DCR差异无统计学意义(P>0.05)。以CAPTEM方案治疗的35例晚期NENs患者的ORR为25.7%,DCR为65.7%,mPFS为15.0个月(95%CI:8.6～27.1个月);以STEM方案治疗的10例晚期NENs患者的ORR为30.0%,DCR为60.0%,未获得mPFS。两组ORR、DCR差异无统计学意义(P>0.05)。5例STEM联合沙利度胺方案治疗的患者和3例替莫唑胺联合安罗替尼方案治疗的患者,由于纳入患者例数有限且随访时间较短,未对疗效差异进行分析。作为一线治疗的27例晚期NENs患者的ORR为40.7%,DCR为77.8%,mPFS为16.0个月(95%CI:8.2～28.5个月);作为二线治疗的17例患者的ORR为11.7%,DCR为 58.8%,mPFS为 11.9 个月(95%CI:3.6～19.3 个月);作为三线治疗的9例患者中,DCR为44.5%,mPFS为4.8个月(95%CI:2.7～10.4个月)。三组差异均具有统计学意义(P<0.05)。以替莫唑胺为基础的联合化疗通常耐受性可,不良反应主要包括骨髓抑制、恶心呕吐、肝功能损害、皮疹、乏力及手足综合征。只有1例患者因不能耐受药物毒性而停止治疗,7例患者(13.3%)出现3～4级毒性,主要是血小板减少症(3.8%)、中性粒细胞减少症(1.9%)、消化道症状(5.7%)。经对症处理后,不良反应均可减轻或恢复正常,未出现不良反应所致死亡。结论1.以替莫唑胺为基础的联合方案在晚期NENs中具有一定的疗效和良好的安全性,P-NENs较NP-NENs可能有更好的反应率。2.以替莫唑胺为基础的联合方案无论作为一线、二线还是三线治疗晚期NENs均显示出一定的疗效,一线治疗可能优于二线治疗。3.CAPTEM和STEM方案在晚期NENs中均显示出较好的反应率,耐受性可,但两组差异比较无统计学意义。