【摘 要】
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背景:胎儿生长受限（FGR）是导致患儿近期和远期神经发育障碍的主要原因之一。FGR脑发育近期损伤表现为脑内神经干细胞（NSC）增殖分化减少,细胞构成比、突触连接异常,脑代谢异常;远期为运动学习障碍,神经行为异常。胎儿NSC分化是脑发育基础,海马是学习认知关键部位。补充牛磺酸激活蛋白激酶A（PKA）-环磷酸腺苷反应结合蛋白（CREB）通路改善FGR胎脑发育,相关机制尚待深入研究;对远期海马神经细胞、
【基金项目】
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国家自然科学基金（81471087）；
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背景:胎儿生长受限（FGR）是导致患儿近期和远期神经发育障碍的主要原因之一。FGR脑发育近期损伤表现为脑内神经干细胞（NSC）增殖分化减少,细胞构成比、突触连接异常,脑代谢异常;远期为运动学习障碍,神经行为异常。胎儿NSC分化是脑发育基础,海马是学习认知关键部位。补充牛磺酸激活蛋白激酶A（PKA）-环磷酸腺苷反应结合蛋白（CREB）通路改善FGR胎脑发育,相关机制尚待深入研究;对远期海马神经细胞、代谢功能、突触发育、学习认知影响亦不明确。本研究建立FGR胎鼠NSC模型和幼鼠模型,采用分子生物、脑功能、行为学检测手段,探讨牛磺酸促进FGR胎脑NSC分化机制;研究其保护FGR幼鼠海马神经元,改善代谢水平;增加海马突触素（Syn）表达,促进幼鼠认知发育。方法:全程饥饿法建立FGR胎鼠模型,脑室管膜下区组织解离培养成神经球,分对照组、FGR组、牛磺酸组、H89（PKA抑制剂）组和牛磺酸+H89组。CCK8及细胞计数法检测NSC增殖力;免疫荧光法检测NSC分化神经元和星形胶质细胞;RT-PCR和Western blot（WB）检测分化细胞表达PKA、CREB和脑源性神经营养因子（BDNF）mRNA及蛋白。建立FGR幼鼠模型,分对照组、FGR组、产前牛磺酸组（FGR孕鼠孕7天后补充至分娩）和生后牛磺酸组（FGR新生鼠生后补充14天）,MRS分析14天幼鼠海马细胞代谢特点;免疫组化和WB法观察海马区神经细胞组成。28天幼鼠行感觉运动能力测试,检测海马区Syn蛋白表达。结果:FGR组胎鼠NSC增殖分化能力低,分化Tuj-1（+）神经元比例低于对照组,GFAP（+）星形胶质细胞比例增高。牛磺酸提高分化NSC表达PKA、CREB、BDNF mRNA和蛋白,增加Tuj-1（+）神经元比例,降低GFAP（+）细胞比例。14天FGR幼鼠海马NAA/Cr和Gln/Cr、NeuN蛋白表达降低,Cho/Cr和mI/Cr、GFAP蛋白表达增高。产前补充牛磺酸,提高FGR幼鼠海马NAA/Cr、NeuN蛋白表达,接近对照组（p>0.05）,生后补充值低于对照组（p<0.05）。产前和生后补充均可降低FGR幼鼠海马Cho/Cr和mI/Cr、GFAP蛋白表达。海马区NAA/Cr与NeuN蛋白、mI/Cr与GFAP蛋白表达成正相关（p<0.05）。FGR组28天幼鼠悬吊、平衡木实验分数及海马区Syn蛋白表达降低,产前补充牛磺酸提高FGR幼鼠测试分及Syn蛋白表达,接近对照组（p>0.05）,生后补充值低于对照组（P<0.05）。功能学测试分数与海马区Syn蛋白表达呈正相关（p<0.05）。结论:牛磺酸激活PKA-CREB-BDNF信号通路促进FGR胎脑NSC增殖分化,改善神经元/胶质细胞比例。产前补充牛磺酸通过提高FGR幼鼠海马神经元/胶质细胞比例,改善海马代谢水平;同时,还能通过增加FGR幼鼠海马区Syn表达,促进突触发育,提高感觉运动能力,促进认知发育。
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研究背景与目的子宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤,仍是导致发展中国家妇女死亡的主要恶性肿瘤,其转移、复发仍是宫颈癌诊治中的难点。近年来,大量研究显示环状RNA可通过吸附miRNA调控相关信号通路,参与肿瘤发生、进展的调控,但在宫颈癌中的研究仍少见报道。本项目通过高通量测序等方法筛选出目标环状RNA,并通过细胞功能实验、生信分析筛选目标信号通路,双荧光素酶报告基因实验、WB实验、PCR实验、裸鼠成
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