【摘 要】
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目的:妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是妊娠期最常见的并发症之一,不仅显著增加巨大儿、难产、手术产的发生率,还增加了母体和新生儿远期患2型糖尿病的风险,对母儿危害极大。骨形态发生蛋白-4（bone morphogenic protein-4,BMP-4）是转化生长因子-β超家族的成员之一,在胚胎发育、血管形成和软骨形成中发挥重要作用。近年来的体内外
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目的:妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是妊娠期最常见的并发症之一,不仅显著增加巨大儿、难产、手术产的发生率,还增加了母体和新生儿远期患2型糖尿病的风险,对母儿危害极大。骨形态发生蛋白-4（bone morphogenic protein-4,BMP-4）是转化生长因子-β超家族的成员之一,在胚胎发育、血管形成和软骨形成中发挥重要作用。近年来的体内外研究发现,高血糖和糖尿病会激活血管BMP-4的活性,刺激血管内皮BMP-4的合成和释放,BMP-4与受体结合后会刺激活性氧的产生,上调环氧合酶2（cyclooxygenase-2,COX-2）的表达,并释放前列腺素2α（prostaglandin 2α,PGF2α）,引起内皮依赖性血管收缩并阻断内皮依赖性血管舒张;此外,BMP-4的升高能够活化炎症因子的表达,诱发血管内皮细胞炎症反应,进一步加重血管内皮功能障碍。子痫前期（preeclampsia,PE）是一种人类特有的,导致母体和胎儿发病和死亡的严重并发症,其病因尚不清楚。GDM被认为是PE的危险因素之一。许多研究表明GDM和PE的发病机制中都存在血管内皮功能障碍。据此我们推测,BMP-4可能通过破坏血管内皮功能而参与了GDM相关高血压的发病机制。目前关于BMP-4与GDM相关性的研究尚属空白。本研究中,我们通过动物实验探讨BMP-4相关通路蛋白和炎症因子Vcam-1在GDM相关高血压发病过程中的表达及其对血管内皮功能的影响。研究方法:建立Sprague-Dawley大鼠GDM动物模型并监测大鼠血压,根据血压值将大鼠分为对照组、GDM组和GDM+高血压（HT）组。采用免疫组织化学和Westernblotting方法检测各组大鼠腹主动脉血管内皮Bmp-4、Cox-2、Nox-1和Vcam-1的表达。将妊娠期期大鼠分为4组,在全部大鼠体内植入缓释泵,分别灌注人重组BMP-4、人重组BMP-4+人重组NOGGIN、人重组NOGGIN和溶媒,观察4组大鼠的血压和胸主动脉血管内皮依赖性舒张功能的变化。结果:免疫组织化学结果显示,对照组4种蛋白的阳性表达率均低于GDM组和GDM+HT组,其中Vcam-1的阳性表达率与GDM组和GDM+HT组的差异有统计学意义（χ2=17.325,p＜0.05;χ2=10.08,p＜0.05）。Western blotting结果显示,Cox-2在对照组、GDM组和GDM+HT组中的表达水平依次升高;其在对照组和GDM组的表达低于GDM+HT组,差异均有统计学意义（p＜0.05,p＜0.05）;三组Vcam-1的表达水平也依次升高,差异有统计学意义（F=31.732,p≤0.001）,其中对照组和GDM组Vcam-1的表达水平均低于GDM+HT组,差异均有统计学意义（p≤0.001,p≤0.001）。体内灌注人重组BMP-4的Sprague-Dawley大鼠2周后血压明显高于初始血压,差异有统计学意义（从82±5 mm Hg升高到112±6.3 mm Hg,p＜0.05）;灌注人重组BMP-4组的Sprague-Dawley大鼠的胸主动脉血管加入乙酰胆碱后的最大舒张程度为预先最大收缩张力的68.96±0.8%,明显小于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）;而人重组NOGGIN完全阻止了人重组BMP-4对血管内皮依赖性舒张功能的破坏。结论:1、Bmp-4、Nox-1、Cox-2和Vcam-1在妊娠期大鼠腹主动脉血管内皮中有表达,在GDM大鼠腹主动脉血管内皮中高表达;2、Bmp-4、Cox-2和Vcam-1在GDM合并高血压大鼠腹主动脉血管内皮中表达高于血压正常的GDM大鼠,其中Vcam-1表达升高的最为显著;3、BMP-4可能通过破坏血管内皮依赖性舒张功能引起妊娠期大鼠血压升高;4、NOGGIN可以阻断BMP-4对血管内皮依赖性舒张功能的破坏作用。
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