丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）,唇形科鼠尾草属植物,是我国的传统中药材,具有活血祛瘀、通经止痛等广泛的药用功效,一直是天然药物研究中的热点。目前丹参的活性成分中应用最广的是丹参酮ⅡA,其磺酸钠注射液自上个世纪七十年代以来就作为抗心血管疾病的一线用药,其药效良好,副作用小,一直广受患者青睐。隐丹参酮作为一种脂溶性的丹参活性成分,其化学结构与丹参酮ⅡA极为相似,具有很好的药用潜力,但目前主要用于美容行业（祛痘、祛痤疮等）,以及作为丹参酮注射液中的成分,其药用价值有待深入发掘。近年来,研究人员发现隐丹参酮具有较强的抑制STAT3蛋白转录作用。STAT3蛋白是STAT蛋白家族的一员,作为JAK-STAT3信号通路中的转录因子,其对细胞增殖、分化、凋亡和癌变等具有重要影响。对STAT3蛋白进行抑制能有效降低癌细胞及炎症细胞的活性,促进其进入凋亡程序,对于抗肿瘤以及抗炎治疗提供一种极具潜力的方法。目前尚无进入临床治疗的STAT3抑制剂药物,主要原因是相比于已有FDA批准上市的靶向JAK激酶的抑制剂而言,现有的STAT3抑制剂的特异性难以把握,临床试验发现其副作用较多,成药难度很大,但小分子STAT3抑制剂的前景依然广阔。隐丹参酮来自于天然药物中,具有低毒性、适应症广泛等优点,且研究表明其能通过抑制STAT3蛋白而产生抗肿瘤及抗炎活性,但原料难以获得、水溶性较差和生物利用度低等缺陷限制了对其进一步的深入研究。作者在文献调研的基础上,通过对隐丹参酮及其骨架类似物进行结构修饰,设计合成隐丹参酮衍生化合物62个,其中新化合物46个,通过荧光素酶报告基因检测法,发现新化合物对STAT3蛋白转录抑制效果优于隐丹参酮的有27个,IC50最低0.5976μM,并对所有化合物进行结构表征(1H、13C-NMR、HRMS)。由于隐丹参酮在低剂量给药时并无较好的活性,且高剂量时对细胞有较大毒性,因此我们的结构修饰方向主要是降低毒性,提高量效关系。首先我们将隐丹参酮原料采用A环1位取代、C环邻二羰基成环、D环碳氧键断裂等方法进行改造,通过荧光素酶报告基因检测,改造后的化合物活性并无明显提高,部分化合物反而对STAT3有刺激活化作用;我们以全合成方式得到隐丹参酮骨架类似物,将骨架类似物的羟基与苄基类、取代苯甲酸、肉桂酸和磺酸化合物进行反应,并进行体外抗STAT3转录活性筛选,发现骨架类似物与苄基、磺酸基连接后有更好的活性。苄基类苯环上有吸电子取代基则活性减弱,有给电子取代基则活性增强,对位取代和邻位取代的衍生物活性优于间位取代衍生物。苄基类衍生物的IC50值在0.5976-4.238μM范围,磺酸酯类衍生物的IC50值在1.019-6.220μM范围,活性最优的化合物YDST-62的IC50值为0.5976μM。通过荧光素酶报告基因实验结果,我们初步掌握了隐丹参酮及衍生物对STAT3转录活性的影响,并明确其构效关系,为小分子型STAT3抑制剂的研发提供了思路和方法。