斑马鱼模型在病毒感染和血管发育研究中的应用

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斑马鱼作为模式生物广泛的应用于胚胎学的研究中。随着研究的不断深入,斑马鱼胚胎后发育及生理功能的探寻也逐渐占据领域前沿热点之一,这为研究斑马鱼免疫系统的发育、宿主与病原体之间的相互作用以及血管网络结构的形成提供了基础。斑马鱼以其独特的优势成为免疫学和发育生物学的模式生物,包括胚胎和幼鱼透明以便于观察;体积小发育迅速以利于正反向遗传学筛选以及可以大规模繁殖进行筛选等。本文以斑马鱼模型为切入点,阐述了在固有免疫信号通路以及血管发育过程中,进化保守性分子发挥的重要调控作用。证明了抗DNA病毒信号通路在脊椎动物发育过程中的保守性,以及UXT分子通过Notch信号通路调控斑马鱼血管生成。  本论文的第一部分工作阐述了利用斑马鱼幼鱼可以建立单纯疱疹病毒(HSV-1)感染模型。HSV-1病毒感染幼鱼之后可产生I型干扰素,Ⅰ型干扰素的产生依赖于STING分子的表达。同时,STING介导的抗病毒信号通路在斑马鱼发育过程中是保守的。与哺乳动物细胞不同的是,斑马鱼幼鱼细胞内DNA病毒受体主要是zDHX9和zDDX41,而不是cGAS。因此,本篇基于已有概念进行证明的工作表明了斑马鱼可以作为研究胞质DNA识别机制的可行性模型。  本论文的第二部分工作阐述了UXT分子对于斑马鱼节间血管的生成不可或缺。UXT的缺失会引起斑马鱼胚胎节间血管顶细胞迁移受阻。机制上,UXT结合于Notch信号通路靶基因的启动子上,与Notch胞内域NICD相互作用,并且此相互作用是通过NICD TAD结构域介导的。UXT通过与NICD的相互作用阻断了NICD与RBPJκ的相互作用,进而阻止了Noch下游基因的激活水平。斑马鱼体内和体外细胞的实验均可以证明UXT是通过阻抑Notch信号通路促进血管生成。
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