学习记忆是脑的高级功能,建立在人类大脑中数千亿神经元的基础上。神经元之间形成突触,突触介导神经元之间的信息流动,允许化学信号或者电信号从一个神经元传到另一个神经元,是神经元执行各种功能的基础。突触的形态和功能会随着外界刺激的影响发生改变,这就是突触可塑性。突触可塑性可使两个神经元之间的联结强度发生动态的改变,进而影响神经元之间的信息传递。因此,学习记忆依赖于突触可塑性,即神经元之间突触连接强度的改变能力。星形胶质细胞是大脑中除了神经元之外的一类重要细胞。它对学习记忆的作用主要是通过维持脑稳态、支持神经元以及在神经元受损时,修复神经元来达成的。星形胶质细胞也通过介导突触可塑性和突触再生来调节新记忆的形成。雌激素对学习记忆也有重要作用。前期研究发现,雌激素可以增强学习记忆能力并且减少痴呆的风险。在女性体内如果内源性雌激素合成被抑制会导致认知损伤。因此,我们假设在大脑中增加雌激素可以增强小鼠的学习记忆能力。在大脑中,神经元和星形胶质细胞都能够产生雌激素,我们还将研究在哪种细胞中增加雌激素会增强小鼠的学习记忆能力。为了回答这两个问题,我们首先构建了神经元过表达雌激素合成酶——芳香化酶(aromatase, Ar)的小鼠Thy1-Ar和星形胶质细胞过表达芳香化酶小鼠hGFAP-Ar,通过western blot,我们发现Thy1-Ar和hGFAP-Ar小鼠脑中芳香化酶表达量明显升高;其次,为了研究过表达雌激素合成酶小鼠的学习记忆能力和野生型小鼠相比是否有所增强,我们利用barns迷宫检测了小鼠的空间记忆能力,发现13-15月龄的Thy 1 -Ar和hGFAP-Ar小鼠找到目标洞口所用的时间和同年龄的野生型小鼠相比明显减少,这表明13-15月龄的Thy1-Ar和hGFAP-Ar学习记忆能力和野生型小鼠相比明显的加强,在雌性及雄性小鼠中,我们均发现了这种记忆增强作用;在3-5月龄时,雌性和雄性hGFAP-Ar小鼠的学习记忆能力和野生型小鼠相比增强;而在3-5月龄时,雌性和雄性Thy1-Ar小鼠的学习记忆能力和野生型小鼠相比显著增强;最后,我们还利用脑片膜片钳技术探索了雌激素增强学习记忆能力的可能机制,我们发现在雌性及雄性的hGFAP-Ar小鼠中,海马CA1区的兴奋性突触后电流和野生型小鼠相比均显著增强,结合我们的行为学数据,即雌性及雄性的hGFAP-Ar小鼠学习记忆能力均强于野生型小鼠,这提示我们星形胶质细胞产生的雌激素可能是通过增强CA1区的兴奋性突触传递能力增强学习记忆的。有趣的是,我们发现雌性Thy1-Ar小鼠海马CA1区的兴奋性突触后电流并没有改变,而Thy1-Ar雌性小鼠的学习记忆能力增强,这提示我们神经元产生的雌激素增强学习记忆的机制与星形胶质细胞不同。这两种模型鼠的成功建立可用于研究雌激素在调节学习和记忆中所起的作用。我们的初步研究发现脑中过表达雌激素合成酶,无论是神经元还是星形胶质细胞产生的,都能对学习记忆有加强作用,尽管它们加强学习记忆的机制可能不同。这些观察结果可能能给和雌激素缺乏相关的痴呆疾病提供治疗靶标。我们的研究也可以用于研究相关疾病,如阿尔茨海默病。