淫羊藿苷调控中枢胆碱能神经环路乙酰化内稳态改善小鼠卒中后认知障碍的研究

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目的:本研究旨在观察补肾中药淫羊藿有效提取成分——淫羊藿苷对卒中后认知障碍小鼠的治疗效果,并进一步探讨其机制,以期为临床用药提供客观依据,并为开发治疗卒中后认知障碍的中药新药提供科学基础。方法:选用ICR清洁级雄性小鼠,利用大脑中动脉栓塞(MCAO)法制作卒中后认知障碍模型。造模成功后,将认知障碍小鼠随机分为卒中后认知障碍+蒸馏水组、卒中后认知障碍+30mg/kg淫羊藿苷组、卒中后认知障碍+60mg/kg淫羊藿苷组和卒中后认知障碍+120mg/kg淫羊藿苷组,每组25只,加上假手术+蒸馏水组、假手术+60mg/kg淫羊藿苷组,每组各25只,共6组150只。用药各组小鼠根据要求按照不同的体重分别灌入相应剂量的淫羊藿苷,非用药组灌入相应的蒸馏水,每日一次,共28天。28天后,利用水迷宫方法检测小鼠认知功能,并利用分子生物学、病理学等方法检测小鼠中枢胆碱能神经环路功能改变情况和乙酰化内稳态改变情况等。结果:淫羊藿苷可以减少卒中后认知障碍小鼠的逃避潜伏期和搜索距离,该效应有剂量依赖性;淫羊藿苷可增加卒中后认知障碍小鼠中枢胆碱能神经环路中乙酰胆碱的含量,以及增加胆碱乙酰基转移酶的mRNA和蛋白的表达,且该效应有剂量依赖性;淫羊藿苷可增加卒中后认知障碍小鼠中枢胆碱能神经环路中组蛋白H3乙酰化水平,该效应有剂量依赖性,但不改变环路中组蛋白H4乙酰化水平;淫羊藿苷改善卒中后认知障碍小鼠中枢胆碱能神经环路中p-CREB蛋白的下降,并该效应有剂量依赖性。结论:(1)短暂性大脑中动脉栓塞模型可以引起小鼠认知功能障碍,同时伴有中枢胆碱能神经环路中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶的减少;(2)在卒中后认知障碍模型中,中枢胆碱能神经环路中组蛋白乙酰化内稳态是有失衡的,同时,环路中相应脑区中p-CREB蛋白表达水平也是相应降低的;(3)淫羊藿苷可以改善卒中后认知障碍小鼠的认知功能,提高中枢胆碱能神经环路中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶水平,改善失衡的组蛋白乙酰化内稳态。而淫羊藿苷的这些作用很可能与它能改善环路中相应脑区中p-CREB降低有关。
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