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目的:神经病理性疼痛(Neuropathicpain,NPP)是中枢或外周感觉神经系统损伤引起的疼痛综合症,其发病率高达23.2%,受到临床医生及基础研究学者越来越多的重视。NPP常会引起神经精神障碍,如焦虑、认知障碍、抑郁等。流行病学调查显示50%的NPP患者出现抑郁症状,这进一步增加了治疗的复杂性,更加影响NPP患者生活质量,加重其生活负担。目前,关于NPP致抑郁症的发病机制假说主要有中枢炎症反应增强、单胺能系统功能障碍、神经再生降低和突触可塑性损害等,但其确切机制尚未明确。神经元PAS结构域蛋白4(Neuronal PAS domain protein 4,NPAS4)是一种活性依赖的转录因子,能够调控神经元结构和功能的可塑性,尤其是神经元之间的突触联系。脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)对神经元的存活、分化、突触可塑性发生起重要作用,其表达受多种因素调控,NPAS4亦参与其中。慢性应激引起的抑郁症中,海马突触可塑性受损,然而,NPP致抑郁中海马突触可塑性的变化还不清楚[6]。我们推测,NPAS4-BDNF调控的突触可塑性参与NPP致抑郁。因此,本研究的研究目的:(1)观察NPP可否引起大鼠出现抑郁样表现;(2)检测NPP大鼠出现抑郁样表现时海马NPAS4、BDNF的变化;(3)检测NPP大鼠出现抑郁样表现时,海马突触可塑性改变;(4)利用丰富环境(Enriched environment,EE)、氯胺酮进行干预,观察上述行为学及海马NPAS4、BDNF、突触可塑性的变化。方法:采用保留性神经损伤(Sparednerve injury,SNI)建立大鼠NPP模型。雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机均分为5组:假手术组(Sham组)、SNI组、SNI+丰富环境组(SNI+EE组)、SNI+生理盐水组(SNI+Saline组)、SNI+氯胺酮组(SNI+Ketamine组)。通过缩足反应阈值(Paw withdrawal threshold,PWT)、缩足潜伏期(Paw withdrawl latency,PWL)检测术后 7 d、14 d、28 d大鼠机械痛阈和热痛阈;采用旷场实验(Open field test,OFT)检测术后28 d大鼠运动能力;采用强迫游泳(Forced swimming test,FST)、糖水偏好实验(Sucrose preference test,SPT)检测术后28 d大鼠抑郁样行为;采用Western blotting检测术后28 d大鼠海马NPAS4、BDNF表达;采用高尔基染色(Golgi staining)检测术后28 d大鼠海马CA1区树突棘数量;采用电生理技术检测术后28d大鼠海马CA1区场电位。采用EE或氯胺酮进行干预,即:(1)SNI+EE组和SNI组于术后分别给予28 dEE和标准环境,随后检测大鼠PWT、PWL运动能力、海马NPAS4、BDNF、CA1区树突棘数量及场电位;(2)SNI+Ketamine组和SNI+Saline组于术后28 d分别给予氯胺酮(20 mg/kg)和等容生理盐水,0.5h后检测大鼠机械痛阈、热痛阈、运动功能、活动性、海马NPAS4、BDNF、CA1区树突棘数量及场电位。结果:(1)痛阈测定中,与Sham组相比,SNI组术后7d,14d,28dPWT明显降低,PWL明显缩短(p<0.05);与SNI组相比,SNI+EE组术后28 d PWT、PWL差异无统计学意义;与SNI+Saline组相比,SNI+Ketamine组氯胺酮给药后0.5hPWT明显增加(p<0.05),而PWL差异无统计学意义。(2)旷场实验中,各组运动总距离、运动速度、中心和外周区域时间差异无统计学意义。(3)强迫游泳实验中,与Sham组相比,SNI组术后28 d强迫游泳不动时间明显增加(p<0.05);与SNI组相比,SNI+EE组术后28 d强迫游泳不动时间明显减少(p<0.05);与SNI+Saline组相比,SNI+Ketamine组氯胺酮给药后0.5 h强迫游泳不动时间明显减少(p<0.05)。(4)糖水偏好实验中,各组糖水偏好比例、饮水总量差异无统计学意义。(5)Western blotting检测中,与Sham组相比,SNI组术后28 d海马NPAS4、BDNF表达明显降低(p<0.05);与SNI组相比,SNI+EE组术后28 d NPAS4、BDNF表达明显增加(p<0.05);与SNI+Saline组相比,SNI+Ketamine组氯胺酮给药后0.5 hNPAS4、BDNF表达明显增加(p<0.05)。(6)高尔基染色中,与Sham组相比,SNI组术后28 d海马CA1区树突棘密度明显减少(p<0.05);与SNI组相比,SNI+EE组术后28d树突棘密度明显增加(p<0.05);与SNI+Saline组相比,SNI+Ketamine组氯胺酮给药后0.5 h树突棘密度增加(p<0.05)。(7)场电位检测中,各组输入—输出曲线、突触前异化差异无统计学意义;与Sham组比,SNI组长时程增强(Long term potential,LTP)明显受损(p<0.05),而EE可以逆转这种改变(p<0.05)。结论:(1)NPP可引起大鼠出现抑郁样表现;(2)NPP大鼠出现抑郁样表现时,海马NPAS4、BDNF表达降低;(3)NPP大鼠出现抑郁样表现时,海马突触可塑性受损;(4)EE和氯胺酮可有效缓解以上变化。总之,NPP致抑郁与海马NPAS4-BDNF下调及突触可塑性受损相关。