多发性骨髓瘤是一种以浆细胞恶性克隆性增殖和积聚为特征的血液系统恶性肿瘤，是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，约占血液肿瘤的10%。在过去的十年内，随着对MM诊断手段的丰富，沙利度胺、硼替佐米、雷利度胺等新药的开发，多发性骨髓瘤的治疗有了一定程度的进步，提高了50%的存活时间，延长了患者的生命，但目前MM的发病原因及机制尚未十分明确，MM仍是不可治愈性疾病，探讨MM的病因及发病机制、寻找更为有效的治疗措施是科研工作者及临床医生一直努力追求的目标。近年来的研究发现，染色体异常在MM患者和骨髓瘤细胞株中发病率极高，在细胞遗传学水平上，不同于血液系统其他肿瘤，MM核型更类似于实体瘤核型的复杂性及多样性，表现为染色体数目及结构的高度不稳定性，恶性克隆多以高二倍体或亚二倍体等非整倍体（aneuploidy）形式存在，而正常二倍体很少见。另外，前人研究表明染色体非整倍体是人类肿瘤的一个非常显著的特点，90%的实体瘤及50%-60%的MM均出现染色体非整倍体，并且染色体非整倍体核型的出现与肿瘤的发生、发展、预后及耐药性的发生密切相关，但其发生的分子遗传学机制尚不清楚。基质抗原2（stromal antigen2, STAG2），作为染色体黏联蛋白复合体的一个亚基，对姐妹染色单体在有丝分裂中，能够准确的分开起到非常重要的作用，最新研究发现STAG2基因突变或表达减低可以导致实体瘤染色体非整倍体核型的发生。目前尚无STAG2与MM染色体非整倍体发生的相关性的研究，鉴于在细胞遗传学水平上，MM更类似于实体瘤的复杂性与多样性，本研究旨在探讨STAG2基因突变与MM染色体非整倍体发生的相关性。目的：探讨STAG2基因突变与MM染色体非整倍体发生的相关性，为进一步MM基因治疗提供新思路及药物作用的新靶点，方法：本实验在美国俄克拉荷马大学健康科学中心（The University ofOklahoma Health Sciences center，OUHSC）遗传分子学实验室完成，收集OU附属医院临床上明确诊断为MM的患者骨髓细胞，通过Karyotype、FISH技术以及arrayCGH技术明确染色体非整倍体核型的存在，同时确定异常克隆的比例在75%以上，通过arrayCGH技术排除STAG2基因丢失，同时研究MM染色体异常的分布及频率；利用骨髓基因组DNA，PCR扩增出目的基因STAG2的基因片段，随后进行基因测序，明确是否存在基因突变，而对不存在基因突变的骨髓瘤细胞进行免疫细胞化学染色，明确STAG2蛋白的表达情况，从而阐述STAG2基因突变与MM染色体非整倍体发生的关系。结果：1.共收集到50份标本，其中38例标本存在染色体核型异常，12例核型正常，在38例染色体核型异常的标本中，通过FISH检测发现其中的20例标本恶性克隆的比例超过75%，其中的17例标本具有复杂的染色体核型及染色体非整倍体；2. ArrayCGH实验显示所有标本均不存在STAG2基因的丢失，但所有标本均存在基因组的不平衡易位，包括缺失和重复，染色体异常主要为-1q，+3p，-5q，-7，+8p，-8q，+9，-12，+14，-16，-20。3.16例标本中有2例检测到基因突变，突变集中在外显子9及其侧翼序列内， MM-2标本STAG2基因测序的结果显示在外显子9内，于第335个密码子处出现点突变导致苏氨酸转化成异亮氨酸；MM-46标本STAG2的基因测序中，发现外显子9的侧翼序列105840个碱基由T突变成A。4.通过对2例未发现基因突变的骨髓标本进行免疫细胞化学染色以检测STAG2蛋白表达水平，其中发现MM-11骨髓标本中STAG2蛋白表达水平正常，而MM-27骨髓标本存在STAG2蛋白表达减低。得出主要以下结论：1.多发性骨髓瘤的核型呈现染色体的高度复杂性及不稳定性；2.多发性骨髓瘤中染色体非整倍体的发生率达60%以上；3. STAG2基因突变可能导致多发性骨髓瘤染色体非整倍体核型的发生；4. STAG2的低表达可能与多发性骨髓瘤染色体非整倍体的发生相关；主要创新点和意义：1．应用Karyotype、FISH技术及arrayCGH技术，明确MM染色体非整倍体核型的存在；2.利用arrayCGH明确MM中染色体异常的发生频率及分布；3．首次提出STAG2基因突变可能与MM染色体非整倍体核型的发生相关的观点；4.首次在MM骨髓标本中检测到STAG2基因突变；5.首次将MM染色体非整倍体的发生与STAG2蛋白表达减低建立联系；