计算毒理学是将现代计算和信息技术、分子生物学与毒理学整合进行化合物毒性预测和风险评估的新兴科学技术，以其快速、低成本、无需实验等优点，迎合了应对成千上万新化学物和环境污染物进行毒理学评价的要求，已开始进入实际应用。定量结构-性质/活性关系(QuantitativeStructure-Property/ActivityRelationship，QSPR/QSAR)方法是目前计算毒理学研究热点之一，已被应用于很多类化合物筛选和活性预测。本文选择N-亚硝基化合物、卤代芳烃、芳香胺等我国典型的工业毒物和环境污染物，应用QSPR/QSAR等方法对其致癌性相关的活性与机制进行了计算毒理学研究。　　1.N-亚硝基化合物致癌性和致肝癌特异性QSPR研究　　从文献和数据库中筛选出111个N-亚硝基化合物，对111个化合物是否致癌用线性判别分析结合改进替代方法进行研究，每个化合物用TOPS-MODE方法计算其描述符，再采用改进替代方法筛选出的三个TOPS-MODE描述符，建立线性判别分析模型。应用模型对测试集的37个N-亚硝基化合物的致癌性进行预测，并应用模型计算某些键和分子子结构对致癌性的贡献。模型测试集的正确率达94.6％，留一法交叉验证正确率为86.5％。模型中的描述符参数也说明N-亚硝基化合物的致癌性与键偶极矩、偶极性/极化率的比值有关，由模型计算的某些键和分子子结构对致癌性的贡献也可以用来分析N-亚硝基化合物的代谢过程和致癌机制，如α-碳原子与亚硝基基团间的碳氮键正的贡献值可暗示α-羟化反应可以发生，α-碳原子与亚硝基基团间的碳氮键负的贡献值可暗示α-羟化反应可能不会发生。类似地，分子子结构的贡献值如是正值可推断其可以形成烷化剂，否则就不能形成烷化剂。　　为确定影响N-亚硝基化合物致肝癌特异性重要分子特征，采用稳定主成分分析法对上述111个N-亚硝基化合物进行筛选，排出31个离群化合物，余下的80个N-亚硝基化合物用DUPLEX算法分为训练集和测试集，再采用遗传算法出两个TOPS-MODE描述符，得到可以预测致肝癌或不致肝癌的线性判别分析模型。模型中的两个描述符分别由键矩和在水和亲水溶剂中Abraham溶质分配系数权重，暗示这两个因素在致肝癌特异性中有重要作用。模型的交叉验证和测试集预测正确率分别为88.3％和80.0％。计算了分子的不同子结构对致肝癌特异性的贡献，并用这些值从化合物分子角度分析了致肝癌特异性现象。最后结果表明整个亚硝胺分子决定了其致肝癌特异性现象。　　2.多氯二苯并呋喃的芳香受体亲和力分子全息QSAR研究　　分子全息QSAR被用来研究一系列多氯二苯并呋喃的芳香受体亲和力，通过优化碎片区分和分子碎片大小参数，得到全息QSAR的非交叉和交叉验证相关系数分别为0.913和0.736，模型被用来预测测试集的亲和力，预测值与实验值具有较好的一致性，结果表明模型具有较好的预测能力。　　3.基于分子对接的卤代芳烃化合物芳烃受体亲和力3D-QSAR研究　　为得到芳香烃受体配体结合区的三级结构，采用了同源模建的方法建立了此配体结合区域的三级结构。首先找到与芳香烃受体配体结合区同源性最高的同源性系列，并应用三种不同的系列比对方法进行比对。然后用Modeller软件建立三级结构模型，最后进行模型评价。结果表明利用Expresso和PROMALS3D比对结果得到的同源模建具有较好的质量。　　为研究卤代芳烃影响芳烃受体亲和力的关键因素，78个卤代芳烃被对接进芳烃受体配体结合区，得到筛选出分子对接构象，然后用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似指数分析(CoMSIA)方法建立3D-QSAR模型，两个3D-QSAR模型都是由59个分子组成的训练集得到，CoMFA和CoMSIA的非交叉验证相关系数分别为0.858和0.942，模型展示出较好的内外统计可靠性，通过与文献报道的用不同分子叠合方法得到的模型比较，基于分子对接的CoMFA和CoMSIA具有简洁、准确等优点。结果表明分子对接有助于研究分子与受体的相互作用，还可以用来得到适合的分子构象进行3D-QSAR研究。　　4.Ames试验与QSAR模型结合对芳香胺致癌活性的预测作用初步研究　　为探索Ames试验结果对预测芳香胺致癌活性的作用，应用芳香胺结构描述符或描述符与Ames结果结合方法建立多个线性判别模型对113个芳香胺的致癌性进行预测，其中描述符与Ames结果结合的方式分Ames结果加入模型中和Ames结果分类后再分别建模两种进行。对不同模型的预测性能进行了比较，发现描述符与Ames结果结合的两种方法预测能力相同，且这两种方法的模型预测准确率(80.5％)略高于结构描述符模型的预测准确率(77.0％)，但不具统计学意义。结果表明，仅采用结构描述符的QSPR模型具有较满意的结果，Ames试验如何与QSPR/QSAR模型结合才能提高模型的预测能力还有待进一步研究。