由于糖尿病的患病率不断上升，糖尿病患者寿命的延长，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）已成为糖尿病最常见的并发症之一。据统计，在美国，糖尿病肾病是终末期肾功能衰竭的首位病因。随着生活水平的提高及老龄化社会的到来，在我国糖尿病肾病导致终末期肾功能衰竭的比率同样越来越高。因此，糖尿病肾病正在成为21世纪肾脏病医生将要面临的一个重要问题。目前，对晚期糖尿病肾病的治疗，主要包括非透析治疗、透析治疗和肾或胰-肾移植。由于诸多原因，透析疗法和器官移植还不能普及，非透析疗法仍然十分重要。中医药对糖尿病肾病的疗效使其成为重要的治疗方法。 第一部分研究背景 祖国医学认为禀赋不足、饮食不节、劳欲太过、情志失调为本病之基本病因，本虚标实为本病之基本病机。虚指阴阳、气血、肺脾肾之虚，到了晚期主要是脾肾阳气的不足；而实主要是湿浊瘀血贯穿疾病始终。消渴日久，伤阴耗气，阴损及阳，脾肾俱虚，血脉瘀阻，水湿潴留，浊毒内停为本病之基本病理过程。在不同的发展阶段，其病机侧重点不同，不过对本病的病机，多数医学家普遍重视的是脾肾两虚，血瘀水湿痰浊互阻，尤其是湿浊瘀血则贯穿疾病始终。 中医药治疗DN的疗效已经得到肯定，在控制病情发展，改善近期症状，调节代谢，降低血液粘度等方面展现出一定优势。实验研究也已经从药效及组织病理形态学等方面论证了中药的疗效，且初步探讨了其作用机制，为临床使用提供了依据。目前，中医药治疗DN大多针对早期或中期，对DN引起慢性肾功能不全的研究较少，而且动物实验研究更少，许多研究不够深入，特别是特异性高的先进指标少，不能充分阐明其作用机理，影响了广泛的推广。 现代医学认为DN的主要病理变化包括肾小球和肾小管的肥大、肾小球及肾小管基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质堆积以及肾小管间质的硬化。其发生机制尚未完全明确，其中糖代谢紊乱（多元醇代谢通路及蛋白激酶C的激活、糖基化终产物的增加等）、肾脏血流动力学的改变、遗传背景以及以高血糖为启动因素所诱导的各种血管活性物质、生长因子、细胞介质、化学趋化因子等的综合作用逐渐被认识。其中TGF-β₁和PAI-1对细胞外基质（ECM）的积聚和降解导致肾小球硬化所起的作用越来越得到重视，如果阻断二者的作用，对肾小球硬化及DN的发生发展将有极大的意义。中药黄芪、大黄及其提取物对转化生长因子 卢富华·糖毒清治疗晚期糖尿病肾病的实验研究及机理探讨pl（TGF－fil）和纤溶酶原激活物抑制物 1（PAIJ）的调控作用已经被许多研究证实。 基于以上研究基础以及导师黄春林教授多年的临床经验，组成具有益气健脾补肾、活血祛瘀泻浊作用的药方糖毒清（黄蔑、生大黄、三七、淫羊蕾）治疗晚期DN，本课题将通过动物实验观察其治疗作用，并探讨其作用机理是否与调控TGF－pl和 PAI－1有关。第二部分 实验研究 目的：根据大量文献的研究及导师长期的临床经验，认为晚期糖尿病肾病 （Diabetic NenhroPat灯，DN）的病因病机关键是脾肾两虚、湿浊瘀阻，从而组成以益气健脾补肾、活血祛瘀泻浊为治则的糖毒清（黄蔑、生大黄、三七、淫羊蕾）治疗晚期DN。本课题建立晚期DN的动物模型，旨在通过动物实验观察糖毒清的疗效以及探讨作用机理。 方法：采用改良的5历肾脏切除法加链腺佐菌素uTZ)50m叭g腹腔注射制作晚期DN大鼠模型。随机将大鼠分为病理组、尿毒清组、糖毒清治疗组，另设健康组及假手术组对照。施加因素：健康组、假手术组及病理组予以生理盐水Zml／日灌胃，尿毒清组予以尿毒清 75g／Kg·日（配成 0．75％浓度的药液）灌胃，糖毒清治疗组予以糖毒清 sg／Kg·日（配成 0．5％浓度的药液）灌胃，共 6周。检测治疗前后血糖、总胆固醇（TCHOL）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－c）、24 ’J’时尿蛋白排泄量、尿素氮（BUN）、肌酚uCr)的变化，以及治疗后肾脏的病理形态以观察疗效。应用免疫组化及 ELISA方法，探讨糖毒清对晚期 DN大鼠肾脏TGF－fil的表达及PAI－1活性的影响。 结果：糖毒清治疗组给药后血糖、TCHOL、TG、LDL七、HDL七、24小时尿蛋白排泄量、BUN、SCf均较给药前有明显的改善（P＜0刀5或 0刀 1），并且比病理组及尿毒清组的改善更为显著o＜0刀5或0刀1)，肾脏病理形态学也显示糖毒清治疗组疗效更好。经糖毒清颗粒治疗后TGF－民在肾脏中的表达明显低于病－理组与尿毒清组，肾脏PA．1 活性也得到较明显降低（与病理组比较，P＜0刀卜与尿毒清组比较P＜0刀5），接近正常，而病理组与尿毒清组却明显高于正常。 结论：糖尿病肾病大鼠肾脏PAI－l活性增强及TGF－pl表达上调，这可能与糖尿病肾病进展关系密切。糖毒清颗粒能延缓肾小球硬化，对晚期DN有较好的治疗作用，其作用机理可能是通过下调 TGF－PI在肾脏中的表达及降低 PAll活性而实现。