痛风是由于嘌呤代谢紊乱造成尿酸生成增多或者排泄减少,形成的单钠尿酸盐晶体沉积于关节组织中所引起的一种代谢性疾病,高尿酸血症是其主要临床表现。近几十年来,全球痛风和高尿酸血症患者人数不断增多,严重影响着人类的生活质量,给社会带来沉重负担。我国是痛风高发国,痛风患者人数约为1%-3%,而高尿酸血症患者人数更是达到了 5.0%-23.4%。目前,临床上用于治疗痛风和高尿酸血症的药物主要有抗炎药、以黄嘌呤氧化酶抑制剂为主的尿酸生成抑制剂以及促尿酸排泄药,但由于这些药物愈后效果差或存在严重的毒副作用,极大地限制了临床使用。因此,研发安全高效的抗痛风药物具有重要意义。随着对痛风发病机制的深入了解,约90%的痛风患者是尿酸排泄障碍所引起的,其中尿酸转运蛋白1(Uric acid transporter 1,URAT1)能够对大量的尿酸进行重吸收,在尿酸排泄过程中发挥着重要作用。针对该靶点的首个药物雷西纳德(Lesinurad)于2015年底在美国上市,与黄嘌呤氧化酶抑制剂(Xanthineoxidase inhibitors,XOI)联用可提高患者的治疗效果,这为抗痛风药物的研究开辟了新领域。2020年,Dotinurad(FYU-981)的成功上市更是证明了 URAT1抑制剂具有广阔的研究前景。雷西纳德作为首个获批的URAT1抑制剂,在临床使用过程中发现存在较大肝肾毒性,疗效有待提高,有进一步优化的必要。本课题组前期对雷西纳德进行了结构优化,获得了丰富的构效关系。在此基础上,为进一步提高其活性,本论文继续以雷西纳德为先导化合物,基于URAT1抑制剂药效团模型,综合运用基于配体结构和骨架跃迁原理药物设计策略,对雷西纳德的三氮唑结构进行修饰,共设计合成了两个系列结构新颖的噻吩并嘧啶酮类URAT1抑制剂,并进行了体外细胞靶点抑制活性测试、动物体内降血尿酸活性测试、小鼠急性毒性实验以及药代动力学实验。在体外细胞靶点抑制活性测试中,综合运用细胞转染等生物技术,采用放射性检测方法,对目标化合物进行URAT1抑制活性测试。酯类化合物在活性测试介质中的溶解度差,只测试了羧酸化合物的生物活性。结果表明,几乎所有目标化合物都具有URAT1抑制活性,且大多数化合物都具有与阳性对照(雷西纳德)相当的活性,尤其是Ⅱ系列化合物抑制活性普遍要高于Ⅰ系列。其中,共有11个化合物IC50值要优于雷西纳德,尤其是化合物Ⅱ-3a(IC50=3.27 μM)、Ⅱ-3b(IC50=2.69μM)分别是雷西纳德(IC50=15.34μM)的4.7倍和5.7倍。化合物的复筛结果与初筛的结果基本一致,化合物Ⅱ-3a与Ⅱ-3b的靶点抑制活性与T7相当。构效关系分析发现,当噻吩环上无取代时活性最佳,单甲基取代次之,引入环己烷结构也有助于活性提高。另外,我们选用了细胞活性优于阳性对照的9个化合物及其相应的酯,共计18个化合物进行了小鼠体内降血尿酸活性实验。结果发现,几乎所有化合物都具有降血尿酸作用,其中尿酸浓度下降率最为显著的是Ⅱ-3a(90.2%)以及Ⅱ-3o(96.2%)明显高于雷西纳德(31.4%)。大多数化合物的酸或者酯都具有相类似的降血尿酸活性,且酸略强于酯。代表化合物Ⅱ-3a具有较低的小鼠体内急性毒性且具有较好的药代动力学性质。综上,本研究以雷西纳德为先导化合物,综合分析文献所报道的URAT1抑制剂的结构特点,立足于前期的研究基础,运用基于配体结构和骨架跃迁药物设计策略,先后合成了两个系列共计48个结构新颖的噻吩并嘧啶酮类URAT1抑制剂。通过细胞活性筛选以及动物体内降尿酸实验显示,大部分化合物都具有活性,其中Ⅱ-3a在体内外实验中活性均较为显著,可作为先导化合物供进一步研究。