1背景术后认知功能障碍(Postoperative cognitive dysfunction,POCD)是冠状动脉旁路移植术(Coronary artery bypass grafting,CABG)术后最常见的并发症之一,主要表现为记忆能力、抽象概括能力、精神集中力及分析运用知识能力的损害,严重影响患者术后的生存质量。目前临床上对POCD的诊断主要依靠神经心理学测试,然而测试方法的选择、主要参考标准及随访时间等尚无统一标准,不同医院对POCD的诊断也不尽相同。因此,需要探讨一种系统、有效、简便的POCD诊断标准。导致POCD发生的病因尚不完全清楚,目前认为是一种多因素疾病,或者是并发症。其中高龄是已被公认相关的绝对因素,术前合并脑血管疾病、合并代谢性疾病、手术操作、麻醉药物、及全身炎症反应等也被认为是其发生的危险因素。然而,由于POCD诊断、分析方法、主观效应等的差异性,导致不同研究所得出的危险因素结果也不尽相同。因此,需要各种因素进行系统、深入的研究,寻找与POCD发生相关性较高的危险因素,为临床POCD的预防提供依据,从而建立有效的行为学评价方法。心脏外科手术后,血清中脑损伤相关生物标志物如血清S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、纤维状β-淀粉样蛋白42(Aβ42)都会显著升高。研究报道,上述血清生物标志物的升高可能与CABG患者POCD的发生密切相关,可作为POCD的实验室早期诊断指标。目前关于这些血清标记物水平与脑损伤及预后关系的研究较多,但是多数研究着眼于标记物在血清中的峰值水平。近年来关于脑损伤相关标志物与POCD关系的研究,大多仅局限于检测围术期血清中标志物水平的变化,而未深入通过纵向分析及高级统计学分析来研究二者间关系的密切度及其诊断效能。此外,大多临床研究并未横向研究脑损伤相关标志物与不同时期POCD的发生之间所存在的关系。因此,我们仍需要系统性地研究上述不同蛋白与POCD发生之间的关系,并深入研究各标志物对POCD发生预测的精确性及特异性,以指导临床POCD的早期诊断及针对性治疗。2研究目的2.1探索一种系统、有效的POCD诊断方法;2.2寻找与CABG患者POCD发生相关的危险因素,为临床POCD的预防提供依据;2.3探讨血清中脑损伤相关生物标志物与CABG患者POCD发生的关系,并深入研究各标志物对POCD发生预测的精确性及特异性,以指导临床POCD的早期诊断及针对性治疗。3研究方法本研究分为两部分:第一部分对冠状动脉搭桥术后认知功能障碍的危险因素进行研究性分析;第二部分研究CABG术后认知功能障碍与脑损伤相关血清学标志物的相关性。3.1 CABG患者POCD发生的危险因素分析经山东大学附属千佛山医院伦理委员会批准及患者签署知情同意书,选择2015.06～2017.05在我院择期行CABG的病人共129例作为研究对象,经筛选纳入88例患者作为研究对象,收集研究对象的一般资料。患者全身麻醉诱导后分别行体外循环(On-pump)(n=52)及非体外循环(Off-pump)(n=36)CABG;CAM-ICU测试评估患者术后第3、7天谵妄发生情况,认知功能电话问卷修订版(TICS-M)对患者术后第3、7、21、90、180天认知功能损害进行筛查,采用成套的神经心理学测试量表:言语学习测试(Verbal Learning Test,VLT)、威斯康星卡片分类测验(Stroop Colour Word Test,SCWT)、连线测验(Trail Making Test,TMT)及数字符号测验(Symbol Digit Modalities Test,SDMT),对患者术后第21、180天是否发生POCD进行诊断。采用χ2检验或t检验分别评估:(1)术前危险因素:年龄、性别、BMI、吸烟饮酒史、心肌梗死疾病史、合并疾病(高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾功能不全、甲状腺功能减退、主动脉斑块、颈动脉狭窄及脑血管疾病);(2)术中危险因素:麻醉时间、手术时间、手术方法、局部脑氧饱和度及术中血红蛋白浓度的下降率(△Hb);(3)术后危险因素:留置气管导管时间、术后视觉模拟评分(Visual analogue scale/score VAS)及术后第2天SIRS评分与POCD的关系。进一步采用多因素分析(logistic回归)研究各危险因素与POCD发生的相关性。3.2脑损伤相关血清生物标志物与CABG患者POCD的相关性研究分别于CABG术前、麻醉诱导后、术毕、术后6 h及术后24 h采集患者静脉血,血清脑损伤相关标志物S100B、GFAP及Aβ42蛋白的水平采用酶联免疫吸附分析(ELISA)测定,NSE蛋白水平通过化学发光免疫分析(CLIA)测定;研究围术期患者血清中脑损伤标志物水平的变化,评价不同手术方法对患者血清脑损伤标志物水平变化的影响;分别分析血清中脑损伤相关标志物与术后谵妄、认知功能损害之间的关系;比较发生POCD的患者与未发生POCD的患者围术期血清S100B、NSE、GFAP及Aβ42蛋白的水平,二元方差分析探讨POCD与时间的交互关系,受试者工作特征曲线(ROC)分析各血清生物标志对POCD发生的早期诊断的敏感性、特异性及诊断效能。4研究结果1、经多标准筛选,最终纳入88例患者作为研究对象。CAM-ICU测试显示术后第3、7天分别有46.6%及31.8%的患者被诊断为术后谵妄;TICS-M评估显示术后第 3、7、21、90、180 天分别有 69.8、50.7、47.9、36.8、41.0%的患者有认知功能受损的表现,通过成套神经心理学测试,建立复合的认知功能指数,8项测试中至少有两项符合认知障碍诊断标准,同时采用“Z计分”综合评分法判断POCD的发生,结果显示术后21、180天分别有23例(26.1%)、20例(22.7%)患者被诊断为POCD;非体外循环(Off-pump)与体外循环(On-pump)CABG患者POCD的发生率无显著统计学差异;单因素分析显示年龄、合并高血压、合并主动脉斑块、合并颈动脉狭窄、合并脑血管疾病、麻醉时间、手术时间、△ Hb、SIRS评分对POCD发生的影响具有显著统计学差异(P<0.05),多因素分析显示合并主动脉斑块、合并颈动脉狭窄、麻醉时间及SIRS评分与POCD发生的相关性较高(OR值>1,P<0.05),是POCD发生的危险因素。2、CABG术后血清S100B、NSE、GFAP及Aβ42蛋白水平均显著高于基础值,提示神经系统损伤;On-pump组患者术后S100B、NSE及GFAP蛋白水平显著高于Off-pump组患者,提示CPB的使用可能会加重CABG患者的脑损伤程度;围术期血清S100B、NSE、GFAP及Aβ42蛋白水平的升高与术后谵妄发生的相关性无显著统计学意义;除术毕血清NSE蛋白水平与术后第7天及180天的TICS-M评分具有一定的相关性(P<0.05),且POCD与时间的交互作用对血清NSE蛋白水平有较弱的影响之外(P=0.033),血清NSE及Aβ42蛋白水平与POCD的发生无显著相关性(P>0.05);术后21、180天发生POCD比未发生POCD的患者围术期血清S100B及GFAP蛋白水平显著增高;ROC曲线显示围术期患者血清S100B蛋白水平能显著预测术后21天及180天POCD的发生(AUC>0.5,P<0.05),而GFAP蛋白水平仅对术后21天POCD的发生具有较高的诊断效能(AUC>0.5,P<0.05);麻醉诱导后血清S100B及NSE蛋白水平与基础值相比虽无显著性差异,但对术后21天POCD的发生呈现负向的预测值(AUC<0.5)。5结论1、CABG术后21天POCD的发生率约为26.1%,术后6个月POCD的发生率仍较高约为22.7%;合并主动脉斑块、合并颈动脉狭窄、麻醉时间以及全身炎症反应是CABG患者POCD发生的主要危险因素。2、CABG可使脑损伤血清标志物蛋白水平显著升高,S100B蛋白对预测CABG患者POCD的发生具有较高的精确性,其次为GFAP蛋白,而NSE及Aβ42蛋白对预测POCD的发生效能较低。