世界范围内,肝癌作为一种常见肿瘤,其发病率和死亡率均居高不下。有数据显示,全球50%的新发和死亡肝癌病例均来自中国。世界卫生组织预计,如不采取紧急行动,2015年至2030年间中国将有约1000万人死于肝癌。目前,手术仍作为肝癌治疗的主要手段,但手术后患者的五年生存率仍仅为15%-40%。因此,寻找新的治疗方法和新的治疗靶点是目前肝癌临床的当务之急,也是本课题的研究重点。人溶质载体蛋白第25号家族中A亚家族的第10位成员SLC25A10作为一种线粒体膜上的转运蛋白,主要将苹果酸和琥珀酸等二羧酸盐从线粒体内转运至线粒体外,以交换磷酸盐、硫酸盐及硫代硫酸盐,从而为糖异生和尿素合成等过程提供底物,进而维持TCA循环过程中的中间产物在线粒体内外的分布和稳态。近年来,有多篇文献报道转运蛋白SLC25A10在多种肿瘤中表达水平较高,但其在肝癌中的表达水平如何,鲜有文献报道,且其分子机制尚不明确。根据前期实验结果证实,转运蛋白SLC25A10在肝癌中有较高水平的表达且能够抑制肝癌凋亡的发生,本课题旨在进一步明确SLC25A10抑制肝癌凋亡发生的分子机制,找到治疗肝癌的新的潜在的靶点,更好的对肝癌进行靶向治疗。通过对多例临床肝癌组织和癌旁组织进行免疫组化分析,结果显示,SLC25A10于肝癌组织中高表达。同时,通过Realtime-PCR和Western Blot,在mRNA和蛋白水平对以上结果进行了进一步验证,得到了同样的结果。然后,通过慢病毒感染的方式,分别对SLC25A10表达水平较低的肝癌细胞SMMC-7721进行SLC25A10的稳定高表达,对SLC25A10表达水平较高的肝癌细胞HepG2进行SLC25A10的稳定低表达。通过细胞计数、流式凋亡检测以及对凋亡发生的标志性蛋白Cleaved Caspase-3蛋白水平的变化进行检测,高表达SLC25A10之后明显抑制肝癌细胞SMMC-7721凋亡的发生,并且在用经典凋亡诱导药物Etoposide处理之后,可以更明显的抑制凋亡的发生。而在肝癌细胞HepG2中低表达SLC25A10之后进行上述实验,获得了与高表达组正好相反的结果。在随后的体内实验中,裸鼠皮下成瘤同样证实了高表达SLC25A10之后能够抑制肝癌凋亡的发生。这其中的分子机制在于,高表达SLC25A10之后可以抑制线粒体途径的凋亡发生,即减少线粒体内cytochrome c的释放,抑制cytochrome c和Apaf-1结合后与Caspase-9形成凋亡复合物,从而抑制下游的凋亡效应蛋白如Caspase-3的激活,最终抑制凋亡的发生。综上所述,在肝癌中高表达的SLC25A10是通过抑制线粒体凋亡通路参与到肿瘤的发生发展过程中的,SLC25A10可能作为治疗肝癌的潜在靶点,实现对肝癌的靶向治疗。