单分散磁性介孔生物活性玻璃/聚乙二醇(MMBGs/PEG)复合微球的制备及应用研究

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介孔生物活性玻璃(MBG)具有均匀可调的介孔孔径、规整有序的介孔孔道、较高的比表面积和孔体积,良好的生物活性及生物可降解性,成为近年来药物控释传输体系的研究热点。有研究表明,作为药物控释载体,MMBG具有比介孔二氧化硅(MS)更加优异的生物活性及药物控释能力。如果能够借鉴MS微球靶向药物传输体系的成功经验,制备介孔生物活性玻璃微球(MBGs)并用于靶向药物传输体系的研究,有可能得到综合性能更优异的靶向药物传输体系。另外,制备一系列尺寸单分散的微球,有助于确定巨噬细胞对所用新材料能够识别的尺寸范围,从而在这个前提下,制备出能够躲开巨噬细胞吞噬的靶向药物传输体系。利用聚苯乙烯等聚合物三维有序大孔模板复制则可以有效实现上述构想。本文首先采用正交实验设计结合小角X-射线散射技术(SAXS)分析研究多因素对磁性介孔生物活性玻璃(MMBG)介孔有序性的影响,进而筛选出能够制得具有有序介孔结构的MMBG的最优配方。研究结果表明,各因素对MMBGs介孔结构的影响强弱顺序为:Fe(NO3)3·9H2O>TEOS>Ca(NO3)2·4H2O>F127。最优实验配方为:TEOS (0.015mol)-Ca(NO3)2·4H2O (0.005mol)·Fe(NO3)3·9H2O (0.0015mol)-F127(3.6g)。在上述实验研究基础上,以三维有序大孔PS为模板,采用溶胶凝胶法结合溶剂挥发诱导自组装(EISA)过程,制备了磁性介孔生物活性玻璃微球(MMBGs)。采用TEM、XRD及N2吸附表征其形貌和介孔结构,通过DLS测试其粒径及粒径分布,系统研究了组分、介孔模板剂F127及PS模板对MMBGs介孔结构的影响。结果表明,在最优配方下以PS为模板制得的MMBGs也具有最优的介孔结构。微球平均粒径约240nm,具有良好的单分散性。MMBGs比表面积为300cm2/g,平均孔径约5nm,这赋予MMBGs负载生物大分子药物的能力。在PS受限空间中,组分及F127对介孔结构的影响与正交试验所得结果一致,PS的使用使得介孔结构的孔间距减小。在最优配方的基础上,采用Fe(NO3)3·9H2O预处理方法制备高Fe含量的MMBGs, VSM结果表明,制得的最高Fe含量的MMBGs具有超顺磁性,磁饱和强度为11.35emu/g,比最优配方提高了100多倍。分别采用静态和动态过程在人体模拟体液SBF中对75S25C-MMBGs进行降解实验研究,评价其生物降解能力,比较不同外部条件对其降解能力的影响。通过FTIR、TEM、 XRD对其降解后的产物进行组成及结构表征;通过ICP检测降解过程中SBF中相关离子浓度的变化。结果表明,75S25C-MMBGs具有良好的生物降解性,动态处理过程更有利于其降解。采用灌注法,以75S25C-MMBGs为载体,负载抗癌药物As2O3,表面通过PEG和PDLLA-PEG进行修饰包裹,研究As2O3药物在MMBGs、MMBGs/PEG和MMBGs/PDLLA-PEG中的体外释放行为。采用TEM、SAXS、XRD对复合体系进行形貌及结构表征;通过TGA检测PEG包覆量;通过ICP检测其药物负载量和体外释放过程。结果表明,MMBGs能有效负载As2O3, MMBGs/PEG和MMBGs/PDLLA-PEG能对As2O3的释放起到明显的缓释作用。上述研究表明,MMBGs/PEG和MMBGs/PDLLA-PEG复合微球用作药物控释载体,具有广阔的应用前景。
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