克罗恩病(CD)是慢性易复发的胃肠道炎症性疾病,属于炎症性肠病(IBD)的一种主要亚型。流行病统计显示约有56万美国人患有CD,发病率为58人/10万人,随着经济发展我国的CD发病率也呈现逐年升高的态势。CD发病机制较为复杂,基因突变,免疫异常,环境和微生物等因素均可引发肠黏膜炎症。临床上,一般以氨基水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制剂类以及各种生物制剂为主要治疗药物,抗生素,维生素,益生菌以及罗格列酮等作为选择性治疗药物。上述药物虽然在克罗恩病的治疗过程中都取得了较好的效果,但由于副作用大、疗效有局限性、易复发或价格昂贵等缺点,限制了临床上的广泛使用。外科手术也只是针对严重的并发症(如:腹腔脓肿、肛瘘、梗阻等)患者,虽然可以改善患者的生活质量但无法根治。因此,探索并建立可以缓解肠炎症状并能减轻常规治疗带来的副作用的新型治疗策略对于CD的治疗尤其重要。肠道巨噬细胞的异常活化在CD的发生发展过程中发挥着重要的作用,巨噬细胞受到免疫刺激后,细胞内部一系列炎症相关信号通路被激活,可诱导多种炎症介质(如TNF-α,IL-1β等)产生,激化黏膜炎症反应,促进CD的发生发展。因此通过调节关键的炎症相关信号分子表达,抑制巨噬细胞活化,为CD的治疗提供新的靶点。在克罗恩病的黏膜免疫反应中,核因子κB(NF-κB)介导的巨噬细胞活化越来越受到人们的关注。此外,越来越多的证据表明,过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的激活在肠炎动物模型的治疗中,取得较好的疗效,主要是因为PPAR-γ的激活抑制了 NF-κB介导的巨噬细胞活化。因此,筛选出全新的可激活PPAR-γ的小分子化合物,在CD治疗方面具有广阔的前景。在本研究中,我们成功合成了 5种含吡唑的中氮茚衍生物(B1,B2,B3,B4和B5),并对其抗炎活性进行了研究。在这五种化合物中,化合物B4能够有效抑制LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞中促炎因子TNF-α的分泌。此外,化合物B4能够显著地缓解2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠肠炎症状,包括体重减轻,结肠病理损伤和炎性细胞浸润。蛋白质印迹和荧光素酶报告基因测定结果表明,化合物B4能够激活PPAR-γ,抑制NF-κB活化。此外GW9662(一种特异性PPAR-y阻断剂)的预处理,削弱了化合物B4在体外和体内的抗炎作用。综上所述,化合物B4能够激活PPAR-γ,进而抑制下游NF-κB信号通路,从而缓解肠炎。因此,该化合物可能成为治疗CD患者的潜在药物。