背景:吞咽是一项与生俱来的、不随意的生理反射,我们每天重复进行着数百次这样的无意识动作。良好的吞咽功能不仅可以帮助我们将食物安全地送入食管,而且可以将我们每日分泌的1-1.5L的唾液排出口腔,使口腔中的唾液始终保持在合适的含量。吞咽障碍（吞咽困难）是一种由于各种原因,包括神经发育疾病、脑外伤、脑卒中或神经退行性疾病引起的神经系统损害后常见的功能障碍。即使在没有急性神经系统损害的普通人群中,吞咽障碍也是非常常见的。卒中后吞咽障碍（post stroke dysphagia,PSD）是脑卒中后常见的并发伴随症状,通常表现为吞咽食物时启动困难、缓慢,咽下后咽喉部有梗阻感,正常一口量食物需要多次吞咽才能完成,进食、饮水时发生呛咳,同时可伴有声音嘶哑,发音费力。已有研究表明,50-80%的脑卒中患者存在吞咽障碍。吞咽障碍本身会给患者的正常生活造成严重的影响,无法享受美食可能会使患者身心受损,其造成的多种并发症,甚至可能会危及到患者的生命安全。在大多数患者中,吞咽障碍可以自发地得到改善;但仍有大约11-50%的患者会长期存在吞咽困难。治疗吞咽障碍不仅有助于恢复吞咽功能,使患者可以重享进食之愉悦,还可以防止由于误吸、呛咳所导致的各项吞咽困难的并发症的发生。所以,吞咽障碍这种功能障碍的早期干预治疗需要引起广泛的关注。吞咽障碍的治疗是康复科的一个特色治疗（在康复科中所见到的众多功能障碍中,吞咽困难是唯一一个可能完全康复的功能障碍）。康复治疗小组中医师、护士、治疗师之间分工明确:护士负责住院患者的吞咽功能筛查,医师查体,对吞咽功能障碍或可疑吞咽功能障碍的患者进行吞咽造影检查（这是吞咽障碍检查的“金标准”）,治疗师根据检查结果对患者进行针对性的训练。医师在患者治疗中、后期复查吞咽造影检查,评估患者吞咽功能恢复状况,指导调整治疗方案,决定终止治疗时间。吞咽障碍基于自然恢复的过程是缓慢且长期的,康复治疗师通常会给予患者一些传统的康复治疗手段,帮助其吞咽功能进一步恢复。这些治疗手段包括替代喂养方法、代偿措施,如饮食调整、吞咽辅助手法、行为和姿势技术、外周感觉运动刺激技术或主动吞咽训练,用以来加强特定的与吞咽功能相关的肌肉群的运动或者是促进吞咽的启动过程。这些方法大大提高了吞咽患者进食的安全性以及有效性,因极大保证了营养的摄入,尽可能地避免了营养不良的发生。但是,传统康复治疗在达到一定疗效之前常常需要连续几周的持续性治疗,这使得患者依从性差,治疗效果欠佳。康复科医师有时也会针对性地对患者进行肉毒毒素治疗,但肉毒素治疗适用范围较小,价格较贵且为有创操作,患者接受度较低。然而,临床观察不难发现,即使运用了以上种种方法,PSD患者的吞咽功能恢复效果仍一般,这可能是由于以上所述方法其自身的局限性导致的。所以,迫切需要一种新的、有效的治疗方式来加速吞咽障碍恢复的进程,从而更好更快地促进吞咽障碍患者吞咽功能的恢复,提升其生活质量,同时节约社会医疗资源。近年来,神经刺激技术因操作简便、安全无创、对患者意识状态和认知水平要求低而被广泛应用于PSD的康复治疗中,目前主要有4种:重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation,t DCS）;神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation,NMES）、咽腔电刺激（pharygeal electrical stimulation,PES）。其中,rTMS和NMES目前在临床上应用最为广泛。目前,针对某种方法或两种方法相互比较的临床研究试验较多,但将4种方法放在一起进行荟萃分析,评估治疗的有效性的文章较少,所以,有必要进一步研究,对将来试验设计提供参考依据。在以上4种刺激方法中,rTMS目前在临床上的应用最为广泛。在既往的rTMS应用于卒中后吞咽障碍的临床研究中,对于刺激半球的选择,无论选择刺激健侧半球、刺激患侧半球还是刺激双侧半球尚无统一的定论。双侧刺激是近年来新兴的治疗方法,只有少数研究可以参考。关于双侧刺激的机制,一些研究表明,未受影响的半球的兴奋性随着损伤侧吞咽网络的破坏而降低,因此双侧刺激似乎是合理的。目前尚未有研究对比高频rTMS刺激双侧、健侧、患侧大脑半球之间的疗效,所以有必要设计试验观察高频刺激不同大脑半球对吞咽功能恢复的影响,从而探索卒中后吞咽障碍恢复的机制,以求给进一步指导临床应用。本课题拟通过2个部分分别进行论述:第一部分探讨双侧大脑半球高频重复经颅磁刺激对脑卒中后吞咽障碍的影响;第二部分通过meta分析探索非侵入性神经刺激疗法在吞咽障碍领域应用的有效性与安全性,为将来的临床随机对照研究提供指导依据。目的:观察高频重复经颅磁刺激（rTMS）作用于双侧大脑半球、健侧大脑半球、患侧大脑半球吞咽皮质代表区对脑卒中后吞咽障碍患者吞咽功能恢复的影响。探索无创神经刺激疗法中,rTMS及其它3种治疗方法对促进卒中后吞咽困难患者吞咽功能的恢复的有效性以及安全性,对下一步吞咽治疗相关的随机对照试验的设计提供较为客观科学的依据。方法:第一部分:本研究共选取了44例脑卒中后吞咽障碍的患者,采用随机数字表法将其分为三组:双侧刺激组（14例）、健侧刺激组（15例）、患侧刺激组（15例）。三组患者均在rTMS刺激的基础上给予传统吞咽康复训练。在双侧刺激组中,双侧大脑半球舌骨上肌群运动皮质代表区均给予5Hz rTMS高频刺激（先患侧刺激,再健侧刺激）;在健侧刺激组中,先在患侧大脑半球舌骨上肌群运动皮质代表区给予假刺激,再在健侧大脑半球舌骨上肌群运动皮质代表区给予5Hz高频刺激;在患侧刺激组中,在患侧大脑半球舌骨上肌群运动皮质代表区给予5Hz高频刺后,再在健侧大脑半球舌骨上肌群运动皮质代表区给予假刺激。三组患者刺激的时间和疗程均相同（20 min/天,5天/周,共连续两周）。在治疗前和治疗后2周分别给予患者吞咽造影（videofluoroscopic swallowing study,VFSS）检查,使用渗透-误吸量表（penetration-aspiration scale,PAS）、功能性吞咽障碍量表（functional dysphagia scale,FDS）评估患者吞咽功能。采用表面肌电检查（surface electromyography,s EMG）测量患者舌骨上肌群均方根值（root mean square,RMS）,评估各组患者的肌肉活动功能。通过测量患者健侧半球静息运动阈值（resting motor threshold,RMT）来对患者皮层的兴奋性进行评估。第二部分:搜索了截至到2020年4月22日的MEDLINE（Ovid）、Pub Med、Embase、Web of science、Science Direct和Cochrane图书馆数据库。纳入的研究中包括所有已发表和未发表的随机对照试验。对全文进行独立审查。由两名独立评估者使用Cochrane偏倚风险工具评估了随机对照试验（randomized controlled trail,RCT）偏倚的风险。主要结果指标是在神经刺激治疗之前和之后评估吞咽功能。从提取的数据中计算出效应量,并合并成一个综合的汇总统计量。结果:第一部分:治疗前3组患者PAS评分、FDS评分、RMS值及RMT结果组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后3组患者组内比较发现,3组患者的PAS评分、FDS评分较治疗前降低,RMS值较治疗前增加,差异均有统计学意义（P<0.05）;而对于RMT,双侧刺激组和健侧刺激组治疗后较治疗前下降,皮层兴奋性明显增加,差异有统计学意义（P<0.05）,而患侧刺激组治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。与患侧刺激组相比,治疗后双侧刺激组、健侧刺激组的FDS评分、PAS评分明显降低,FDS差值、PAS差值、RMT差值明显升高,组间差异有统计学意义（P<0.05）。与健侧刺激组比较,双侧刺激组治疗前后FDS差值较大,差异有统计学意义（P<0.05）,而两组间治疗前后PAS差值的组间差异无统计学意义（P>0.05）。第二部分:本研究共纳入27项随机对照试验,共914例脑卒中患者（27个干预组和20个对照组）。meta分析显示,与对照组相比,非侵入性神经刺激治疗组（rTMS,tDCS,sNMES,and PES）的效果更好（SMD=0.91,95%CI:0.54 to 1.27;Z=4.84,P<0.00001;I2=86%）。在根据刺激类型不同进行的亚组分析中,rTMS的治疗效果看起来更好。在根据临床分期不同进行的亚组分析中,相比之下,在急性期时进行刺激效果可能更好。在根据损伤部位不同进行的亚组分析中,脑干损伤组看起来效果更佳。在基于卒中类型不同的亚组分析中,结果提示单纯脑梗死组效果比脑梗死/脑出血组更好。结论:第一部分:5Hz高频rTMS刺激双侧大脑皮层、健侧大脑皮层、患侧大脑皮层均可有效改善脑卒中后吞咽功能障碍患者的吞咽功能,其中刺激双侧大脑皮层时治疗效果较为显著,刺激健侧大脑皮层时效果次之。第二部分:无创性神经刺激疗法是治疗卒中后吞咽困难的有效方法,可有效促进卒中后吞咽功能的恢复。