肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,在原发性肝癌中,70%-90%都属于肝细胞癌（HCC）。肝癌死亡率高,预后较差,且其发病率有着十分明显的性别差异。肝癌发生与多种因素有关,如肝炎病毒感染、致癌物质暴露、非酒精性脂肪肝病等,其中非酒精性脂肪肝病在成年人中的发病率约为20%-30%,且逐年上升。非酒精性脂肪肝病是肝脏代谢综合征的表现,也是肝癌发生的重要驱动因素。早有研究证明,脂质代谢在肝癌发生、发展过程中起着非常关键的作用。肝癌中脂质合成相关酶如ACLY和SCD1的表达水平上调,且与肝癌的严重程度成正相关,但是脂质调控肝癌发生发展的具体机制尚不明确。大量研究证明,m6A甲基化参与肝癌的发生发展。但其调控方向与具体机制尚有争论。本研究旨在糖脂代谢诱导的HCC动物模型中探索m6A甲基化调控脂质代谢影响肝癌发生的分子机制。我们发现,糖脂代谢紊乱诱导的HCC模型小鼠体重增加,肝脏形态异常且出现肝功能损伤,脂肪酸从头合成增加。并且,模型小鼠肝脏的m6A甲基化水平升高并伴随着METTL14与METTL3的大量表达。体外细胞实验证明,过表达METTL14或METTL3可以促进脂肪合成关键酶ACLY与SCD1的表达及脂滴堆积。m6A测序分析与Me RIP-q PCR揭示,过表达METTL14主要增加了ACLY与SCD1 3’-UTR序列的m6A甲基化修饰。人肝癌组织样本中,我们同样发现高表达的METTL14与METTL3及升高的m6A甲基化水平;且ACLY,SCD1高表达与METTL14与METTL3水平正相关,进而降低了HCC患者生存率。综上,本研究表明,糖脂代谢诱导的HCC中,高表达的METTL14与METTL3上调了整体m6A甲基化水平,从而通过靶向3’-UTR序列增加了ACLY与SCD1的稳定表达,促进脂质合成增加、脂滴堆积、氧化应激异常激活及肝细胞过度增殖,进而促进了HCC的发生发展。该研究立足于全新的糖脂代谢诱导的HCC小鼠模型,并从脂质合成酶表达的m6A甲基化调控出发探索HCC发生机制,揭示表观遗传层面的基因表达调控可能是推动HCC发生发展的潜在重要因素,并指出m6A修饰调控HCC的多面性作用。