针对不同的DNA损伤类型,细胞具有不同的修复途径。除同源重组外,非同源末端连接（NHEJ）参与了 DNA双链断裂的修复过程。然而由于缺乏精确的模板,NHEJ被认为是一种易错的修复途径。X-家族DNA聚合酶Polμ缺乏校对功能,具有较低的延伸保真性,在NHEJ途径中参与了损伤DNA末端缺口的填补过程。研究表明Polμ可以和DNA连接酶协同工作,对模板T进行dGTP的错误掺入,并直接完成错配产物的连接。这一过程将导致T:G错配的产生,极易造成基因组突变。为了探究Polμ错误掺入引发的基因组不稳定性机制,本文通过结构生物学和生物化学的方法,解析了 Polμ对于不同gapped DNA底物中模板T错误掺入dGTP的三元复合物的晶体结构,同时结合酶动力学参数测量,得到了以下结论:1.对于不同类型的DNA底物,催化金属离子以及正确/错误的掺入核苷酸,Polμ都具有相似的活性中心构象,表明其错误掺入具有保守的催化机制。2.当底物gapped DNA具有两个或两个以上的核苷酸缺口时,正确掺入的核苷酸会表现出“跳跃”复制;然而错误掺入的核苷酸则能够被稳定于活性中心,并与模板碱基形成氢键,使得Polμ在面对2-nt gapped DNA底物复制时具有较高的错误掺入频率,表明Polμ更加适合延伸单核苷酸缺口的gapped DNA底物。3.对于单核苷酸缺口的gapped DNA底物来说,Polμ对于模板T进行错误掺入时dGTP的鸟嘌呤碱基无法稳定于活性中心,并将导致引物链3’末端发生旋转异构,翻转的引物链末端构象在一定程度上能够降低Polμ进行错误掺入的频率。4.Polμ中两个独特的氨基酸（Lys438和Gln441）在dGTP错误掺入过程中发挥了重要功能,其能够识别并与T:dGTP错配碱基对相互作用。当两个位点分别被丙氨酸取代时,Polμ的错误掺入率明显上升,而当两个位点同时被丙氨酸取代时Polμ则几乎完全失去了对掺入核苷酸正确与否的识别能力。5.Polμ能够对单核苷酸缺口的gapped DNA底物同时错误掺入两个dGTP,暗示了 Polμ在NHEJ修复的过程中可能具有更高的错误插入频率。总的来说,本文通过结构生物学和生物化学等研究手段,阐明了 Polμ对于模板T进行dGTP错误掺入的效率和机制,进而揭示了由Polμ错误掺入导致的基因组不稳定性的机理。