肿瘤基因病毒治疗是近年来肿瘤生物治疗研究的热点。由于目前大多数增殖腺病毒都存在靶向性差,毒副作用强等缺点,增殖型腺病毒的应用受到了很大的限制。因此,增殖型腺病毒研究的关键问题之一就是提高增殖腺病毒的靶向性。目前,主要有两种策略来提高增殖型腺病毒的靶向性:一是调控病毒的增殖,使病毒只能在肿瘤细胞内复制;二是改造病毒的外壳蛋白,使病毒只能感染肿瘤细胞。腺病毒中,C族5型腺病毒(Ad5)是目前研究最深入且应用最多的腺病毒载体,因此人们对于它的改造也是最多以达到不同的目的。针对通过调控病毒增殖来改造Ad5的策略,利用一些肿瘤特异性启动子来调节病毒DNA的复制是目前最常用的方法,这种方法使得病毒只能在肿瘤细胞内特异性的增殖。人端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子和缺氧反应元件(HRE)启动子在多数肿瘤细胞内活性较强,而在正常细胞内基本无活性。基于此,我们用人端粒酶逆转录酶(hTERT)和缺氧反应元件(HRE)分别调控腺病毒E1a和E1b,使其在肿瘤细胞内特异性复制。针对于第二种改造病毒外壳蛋白的策略,11型腺病毒(Ad11)属于B族腺病毒,B族腺病毒是通过fiber与细胞表面的CD46膜蛋白的结合,黏附并进入细胞。由于Ad11的诸多优点,用Ad11的纤毛蛋白的knob和shaft替换传统5型腺病毒载体纤毛蛋白的knob和shaft。结合这两种改造策略,我们构建除了腺病毒SG511,它是含有端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子和缺氧反应元件(HRE)启动子调控E1a和E1b基因表达,同时含有Ad11型fiber和shaft的新型腺病毒。肝癌是由于其高发病率,低治愈率,快速转移率而成为目前最严重的癌症之一,且肝癌的发病率有连年增长的趋势,但是,目前对于肝癌还没有很有效的疗法。因此,研制开发更有效的肝癌治疗方案显得极为迫切。白介素24(IL-24)是具有广谱抗肿瘤作用的细胞因子,能抑制多种肿瘤的生长,对肿瘤有明显的治疗作用。热激蛋白是细胞和组织在遭受应激刺激后诱导产生的一组应激蛋白,HSP70是其中最保守和最主要的一类。研究发现,细胞受到腺病毒感染后,腺病毒的E1a区能够激活HSP70启动子,使HSP70蛋白表达。由于我们构建的腺病毒SG511的E1a区只能在肿瘤细胞内才能表达,因此,将HSP70启动子调控的IL24基因导入本实验室构建的腺病毒SG511,由于E1a区在肿瘤细胞内的表达,可以激活HSP70启动子,从而表达IL24,增强SG511的抗肿瘤能力。通过体外实验我们证实,SG511-pHSP70-IL24选择性杀伤肝癌细胞的能力比SG511和Ad11-IL24要高。由此,我们得出结论,SG511-pHSP70-IL24结合了病毒治疗与基因治疗的优势,是一种广谱、特异、安全、高效的溶瘤病毒,为肝癌等的生物治疗提供了一种新的工具。