致病微生物是诱发人类疾病的主要原因之一,严重的病原菌感染甚至可以导致人类的死亡。尽管抗菌类药物已经在临床中普遍使用,但是随着细菌耐药性的出现,导致现有的抗菌类药物的有效性降低。针对这一严峻的现象,寻找新的抗菌靶点,继而进行新型抗菌类药物的研发已经成为主要研究方向之一传统的抗菌类药物的作用机制大多是干扰病原菌内的氨基酸等小分子的合成或者蛋白质等生物大分子的生物反应过程。近年来,细菌脂肪酸合成酶系统的单功能酶因其作用靶点与传统抗菌药物的靶点不同而已经成为抗菌药物靶点研究的热点。脂肪酸是构成细胞生物膜必不可少的成分,所以阻断脂肪酸在病原菌体内的合成,成为寻找新型抗生素的重要途径之一。所有生物体中的脂肪酸合成(fatty acid synthesis, FAS)机理本质上都是相同的,但是催化脂肪酸生物合成的酶系在不同生物体中是不同的,分为FASⅠ和FASⅡ两大类。FASⅠ存在于哺乳动物和酵母中,由一条多肽链构成,具有全部的酶活性,每一步脂肪酸合成反应都是由这个大蛋白的不同功能域催化完成；FASⅡ存在于植物和细菌中,不同于FASⅠ,它是由一组离散的小型蛋白构成,每一步脂肪酸合成反应均是由不同的单功能酶催化完成的。因为FAS在人体和细菌中生物合成途径中的参与反应的酶的不同,所以FASⅡ生物合成途径中所涉及的关键酶引起了人们的广泛关注,FASⅡ主要包含7种单功能酶,分别为丙二酸单酰-CoA,酰基硫酯酶(PIsB),酰基载体蛋白(ACP),ACP转酰酶(FabD),β-羟酰-ACP脱水酶(FabA、FabZ),KAS (FabH, FabB, FabF),p-酮脂酰-ACP还原酶(FabG)以及烯酰-ACP还原酶(FabI, FabK, FabL).其中β-酮脂酰-ACP合成酶Ⅲ (FabH)普遍存在于病原菌中,催化脂肪酸生物合成途径的起始步骤,受脂肪酸合成最终产物棕榈酰-ACP的反馈抑制,因此FabH对整个合成途径起着关键性调节作用,是细菌脂肪酸生物合成的关键酶,并且以FabH为靶点的药物不会影响人体正常脂肪酸生物合成。因此FabH成为研究新型抗菌药物的理想靶点。塞克硝唑属于硝基咪唑类化合物,与甲硝唑、替硝唑具有相似的化学结构与生理活性。与传统的硝唑类药物相比较,活性强,副作用少,治疗周期短,具有良好的耐受性,因此受到了研究者的广泛关注。近年来,研究人员发现,塞克硝唑类化合物具有消炎,抗菌等多种生物活性,目前在临床上已经用于治疗由阿米巴虫、滴虫等原虫类和厌氧菌引起的感染。为了得到具有更好的FabH抑制活性的化合物,在已有的研究基础之上,本论文以FabH为药物靶点,借助于计算机模拟药物设计技术(Computer-Aided Drug Design, CADD),设计合成了两个系列塞克硝唑类衍生物,其中,一个系列以噁二唑为骨架,共18个化合物,另一个系列以席夫碱为骨架,共20个化合物,并且进行了抗菌活性和E. coli FabH抑制活性的评估研究。体外测试选择了两株革兰氏阴性菌(E.coli ATCC25922与P. aeruginosa ATCC27853)和两株革兰氏阳性菌(B. subtilis ATCC530与S. aureus ATCC25923)。实验结果表明,大部分化合物都有较强的广谱抗菌活性,其中化合物F8,F9和H20以IC50值为1.56-6.25μM而具有良好的广谱抗菌活性,与阳性对照药物卡那霉素(MIC=1.56-3.13μg/mL)的抗菌活性相当。E. coli FabH抑制活性实验显示化合物F8,F9和H2O的IC50值为2.3-5.1μM,接近于阳性对照DDCP(IC50=2.1μM)实验结果显示FabH抑制活性和抗菌活性具有一定的相关性,表明这个两个系列化合物的抗菌活性可能是通过抑制FabH的活性产生的。以F8,F9和H20为代表的塞克硝唑类化合物有望成为以FabH为靶点的新型抗菌药物先导化合物。