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精神分裂症是精神性疾病中最严重、危害最大的一种,被称为精神类疾病中的“肿瘤”。该病病因复杂,病程长,致残率高,为家庭及社会带来沉重的经济和社会负担。非经典抗精神分裂症药对阳性、阴性症状有效,但对认知障碍几无改善作用,难以满足临床。此外,该类药物引起体重增加等多种副作用,降低患者顺应性。因此需开发结构新颖、副作用小、广谱的新型抗精神分裂症药,满足临床需求。目前,作用于多巴胺和5-HT系统的多靶点抗精神分裂症药物研究为该领域的重要方向。本文进行作用于D2/D3/5-HT1A/5-HT2A受体、兼具D2/D3受体亚型选择性（优选结合D3）类化合物的设计合成和体内外活性研究工作,寻找体内外活性明确、安全性高并具自主知识产权的新型抗精神分裂症活性分子。通过对优选化合物体内外活性、药代特性及安全性评价等成药性比较研究,发现了候选新药SIPI6398。本文研究内容及成果主要为以下五个方面:1、基于多靶点特征的新化合物设计以D2/D3/5-HT1A/5-HT2A受体为作用靶标通过先导化合物的发现和结构优化,设计AH八类共90个新化合物。首先以课题组前期发现的先导结构SIPI6390为基本骨架,经酰胺、连接链、芳基哌嗪三部分结构衍生化,设计环己基胺类（A类）化合物;以A类活性化合物SIPI6414为先导结构,考察刚性的酰胺基团对受体亲和力的影响,设计芳基噁唑烷酮类（B类）化合物;以A类活性化合物SIPI6398为先导结构,引入哌啶环或哌啶氨基,以提高水溶性、避免生成顺反异构体,定向设计哌啶类（C类）化合物;基于C类化合物研究结果,引入联胺结构,定向设计联胺类（D类）化合物;以丁基胺为基本骨架,采用药效团变换的方式,引入具5-HT受体作用药效团,设计丁基胺基类（E类）化合物;以课题组前期发现的候选新药SIPI6360为先导结构,引入刚性基团,设计二氢喹啉酮类（F类）化合物;基于F类化合物研究结果,结合计算机虚拟筛选,设计环丙基胺类（G类）和双芳基哌嗪类（H类）化合物。2、新化合物体外受体亲和力及构效关系分析（1）A类化合物对四个受体亲和力均为纳摩尔级,大部分化合物对5-HT2A亲和力为亚纳摩尔级,显著强于阳性药卡利拉嗪(5-HT2A,Ki=23.00 nM)。同时,部分化合物D2/D3受体亚型选择性为1030倍、5-HT2A亲和力强于D2（Ki ratio=1.3-12.6）,符合非经典抗精神分裂症药受体药理学特征,达到设计思想的要求。构效关系表明:a)酰胺部分引入芳基脲、氨基甲酸酯或芳基甲酰基,有利于D2、D3亲和力及D2/D3受体亚型选择性的提高;b)酰胺氮原子甲基化对D3亲和力、D2/D3受体亚型选择性无明显影响;c)酰胺羰基与“NH”间插入碳原子,D2、D3、5-HT1A亲和力及D2/D3受体亚型选择性均降低;d)环己基反式构型有利于D2、D3亲和力及D2/D3受体亚型选择性的提高;e)芳基哌嗪结构中苯并异噻唑基6位取代降低5-HT1A亲和力。（2）B类化合物体外受体亲和力结果与A类化合物相似。其酰胺基团及酰胺氮原子环化后降低与D3亲和力及对D2/D3受体亚型选择性;酰胺羰基芳构化有利于提高与D3亲和力及对D2/D3受体亚型选择性。（3）C、E、H三类化合物对四个受体亲和力较弱;D类化合物SIPI7710受体药理学特征与SIPI6398相似,具进一步研究价值。（4）F类化合物SIPI7697和部分G类化合物对D2、D3受体具强或中等强度亲和力,同时具一定的D2/D3受体亚型选择性（Ki ratio,58）,具进一步研究价值。3、优选化合物成药性比较试验及候选新药SIPI6398的深入研究基于体外受体亲和力研究结果,首先选择A类化合物SIPI6398、SIPI6414、SIPI6427、SIPI6441进行成药性比较研究。实验结果表明,SIPI6398靶点选择性良好,为D2/D3/5-HT1A/5-HT2A受体拮抗剂,亚急性毒性低,体内无蓄积,无致突变性,潜在心脏毒性低,体内抗精神分裂症阳性、阴性症状活性显著,尤其在多个模型下对认知障碍改善明显,脑靶向性强,镇静副作用弱于卡利拉嗪,镇静剂量与药效剂量分离,锥体外系副作用低于上市药利培酮,具有作为新型抗精神分裂症候选药物深入开发的价值。4、梯队活性化合物的发现选择B类化合物SIPI6437、SIPI7685、SIPI7686、SIPI7693和D类化合物SIPI7710进行比较性研究,发现SIPI7686体外代谢稳定性良好、hERG钾离子通道亲和力低,SIPI7710口服吸收良好、脑靶向性强,hERG钾离子通道亲和力低,具有作为SIPI6398梯队活性化合物深入研究的价值。5、新化合物的合成研究设计全新路线合成A类化合物,并用于制备阳性药卡利拉嗪,未见文献报道。经单晶结构分析,确证A类化合物及卡利拉嗪为反式构型。参考A类化合物合成方法合成B类、C类化合物。对D类化合物中间体D-3亚硝基还原条件进行了优化,确定Zn/40%醋酸水溶液为最优条件;分别以γ-氨基丁酸、trans-环己基-1,4-二甲酸、环丙基-1,1-二甲酸二甲酯为原料,制备E、F、G、H类化合物。所合成新化合物结构经MS、1H NMR确证。优化了SIPI6398的合成路线,制备百克级样品,纯度>99.8%,单杂<0.1%,为制备临床前系统研究用公斤级样品奠定了基础。综上所述,通过本论文的研究工作,发现抗精神分裂症候选新药SIPI6398、初步确定梯队活性化合物SIPI7686、SIPI7710;相关化合物的构效关系分析、药理筛选及合成方法的探索为后续活性化合物的发现及深入研究奠定了基础;本论文的成败经验,亦为该研究方向的继续深化提供了科学依据和实践借鉴。