MTMR14是一种新型磷酸酶,在睾丸、骨骼肌和心肌中高表达,其缺失会导致细胞内钙紊乱,引起众多肌肉疾病,如中央核肌病、骨骼肌衰老、肌无力和肌肉疲劳等。此外,该基因还能调控细胞的增殖、迁移以及动脉粥样硬化的形成。哮喘是一种以气道高反应性和慢性气道炎症为特征的异质性疾病,通常由支气管和微气管的慢性炎症、气道阻塞而引起呼吸紊乱。作为细胞内重要的第二信使,Ca²⁺在调控哮喘的作用中起到十分重要的作用。在骨骼肌中,我们已经报道MTMR14的缺失可以导致细胞内钙的紊乱从而影响骨骼肌的正常功能,而我们最近的研究发现MTMR14在气管平滑肌中也是高表达的。因而我们推测MTMR14的缺失可能影响气管平滑肌的收缩以及哮喘的形成。为了验证该假设,我们首先检测了MTMR14在正常小鼠及哮喘小鼠中的表达情况,我们发现在哮喘小鼠中MTMR14的表达是下调的,这提示MTMR14可能在哮喘形成中发挥一定的作用。接着我们用野生型和MTMR14敲除型小鼠建立哮喘模型,用以研究MTMR14的缺失对哮喘小鼠气道高反应性的影响及其机理。实验结果如下:MTMR14敲除型哮喘小鼠气道炎症细胞浸润、气道壁重塑、气道高反应性及呼吸系统阻力均显著增强;进一步研究发现MTMR14的缺失导致Th2细胞因子IL-4、IL-13表达上调、黏蛋白Muc5ac、TNF、NOX4的表达也显著上调,这与前面的表型发现是一致的。此外我们还发现MTMR14的缺失导致了气管平滑肌中细胞内钙增加、L型钙通道电流异常,这可能与MTMR14的缺失导致了L型钙通道家族中Cav1.2表达下调以及胞内环境紊乱有关。另外,我们还筛选出一种可用于舒张由高钾和ACh诱导的小鼠离体气管环收缩的小分子化合物--Benidipine HCl。Benidipine HCl为长效的第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂,现在临床上将其作为抗高血压药和抗心绞痛药使用。我们的研究发现Benidipine HCl可通过阻断L型钙通道和NSCCs抑制外钙内流和内钙释放,以此来实现舒张由高钾和ACh所诱导的小鼠离体气管环的收缩。综上所述,我们的结果表明:MTMR14的缺失可通过影响气管平滑肌细胞内钙水平影响气管平滑肌细胞L型钙通道电流并导致气道高反应性;Benidipine HCl可通过阻断L型钙通道和NSCCs调控细胞内钙水平,抑制气管平滑肌收缩,其有可能用于治疗气管痉挛。