程序性细胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1,PD-1）/程序性细胞死亡配体1（Programmed Cell Death Ligand 1,PD-L1）介导的信号通路涉及细胞增殖、分化、信号转导和程序性细胞死亡等诸多生理过程,现已成为癌症与免疫相关疾病治疗的关键靶点。虽然靶向PD-1/PD-L1通路的抗体药物在多种癌症临床治疗中取得了显著疗效,但仍存在无口服生物利用度、实体肿瘤穿透性差以及半衰期长等诸多缺点。因此,靶向PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂已经成为当今药物研发的一个热点。论文采用分子模拟（Molecular Simulation）、定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）以及基于深度学习理论的RNN（Recurrent Neural Network）生成网络和迁移学习（Transfer Learning）等方法,对PD-1/PD-L1复合物体系进行了细致的分子模拟和药物设计研究,以期为靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂研发提供理论参考依据。主要研究内容和结果:（1）靶向PD-1/PD-L1小分子抑制剂识别研究。从文献与专利数据库中共收集整理得到10,232个PD-1/PD-L1小分子抑制剂结构与活性数据,在此基础上采用偏最小二乘法判别分析（Partial Least Squares Discrimination Analysis,PLSDA）结合逐步回归（Stepwise Multiple Linear Regression,SMLR）变量筛选技术,建立了包含7个关键结构变量的PLSDA预测模型。采用该模型对8,000个训练集样本的预测准确性（Accuracy,Acc）,灵敏度（Sensitivity,Sen）和特异性（Specificity,Spe）分别为0.938,0.840和0.971;对2,232个预测集样本的Acc,Sen和Spe分别为0.940,0.835和0.975。研究结果显示:分子内氢键、两性指数、回转半径、非键静电能量、范德华氢键供体表面积、辛醇-水分配系数和分子量是识别PD-1/PD-L1抑制剂的关键结构特征。（2）PD-1/PD-L1复合物体系分子模拟研究。采用ZDOCK对接以及Swarm Dock对接方法,分别就PD-1/PD-L1和PD-L1/PD-L1复合物体系进行了蛋白对接研究。研究结果显示:经相互作用界面距离约束后,ZDOCK和Swarm Dock两种对接方法均能较好地重现PD-1/PD-L1和PD-L1/PD-L1复合物的天然构象。对于PD-1/PD-L1体系,ZDOCK和Swarm Dock均取得了较优的预测结果,两种方法的Top-2最优构象的α碳原子和主链重原子位置均方根误差（Root Mean Squared Error,RMSD）均小于2.6（?）。而在PD-L1/PD-L1蛋白对接研究中,Swarm Dock取得了优于ZDOCK的对接结果,其Top-1构象类的最低能量构象的主链重原子RMSD仅为1.7（?）,而侧链和全部非氢原子RMSD也均小于2.0（?）。（3）BMS系列小分子抑制剂分子对接研究。分别采用半柔性CDOCKER和全柔性Flexible Docking方法对靶向PD-L1的BMS系列小分子进行了分子对接研究。研究结果表明:基于Ensemble策略的Flexible Docking方法具较强的构象搜索能力,可较为准确地重现该类抑制剂的天然结合构象,且其相互作用能量打分与抑制剂活性具较强的线性相关性（R=0.81）。（4）基于深度学习理论的PD-1/PD-L1小分子抑制剂全新设计与筛选。基于Ch EMBL数据库中1,048,576小分子与已知2,222个PD-1/PD-L1抑制剂SMILES序列信息,采用基于门控循环单元（Gated Recurrent Unit,GRU）的RNN生成网络与迁移学习方法,成功建立了靶向PD-1/PD-L1小分子抑制剂分子生成模型。研究结果表明:预训练后的GRU生成模型的分子采样有效性可达94%以上。经迁移学习后,GRU模型采样共计生成20,000个SMILES序列,去除重复序列得到2,763个新分子结构,其中PLSDA模型预测阳性分子共计2,175个（78.72%）,后经Flexible Docking进一步筛选得到431个靶向PD-L1的潜在活性分子。通过对4个代表性分子的对接研究,结果显示:氢键相互作用、π-π共轭和疏水作用为上述抑制剂与PD-L1的主要作用模式。