【摘 要】
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目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是常见的侵袭性淋巴瘤类型。DLBCL在组织学、免疫学、遗传学等方面存在着异质性,因此仍有40-50%患者出现治疗失败,如难治、复发。ABC亚型DLBCL（ABC-DLBCL）较其他亚型预后较差。由于难治/复发ABC-DLBCL形成的潜在机制尚未完全阐明,临床上缺乏此类患者治疗的理想手段。RDM1（RA
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目的:弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是常见的侵袭性淋巴瘤类型。DLBCL在组织学、免疫学、遗传学等方面存在着异质性,因此仍有40-50%患者出现治疗失败,如难治、复发。ABC亚型DLBCL（ABC-DLBCL）较其他亚型预后较差。由于难治/复发ABC-DLBCL形成的潜在机制尚未完全阐明,临床上缺乏此类患者治疗的理想手段。RDM1（RAD52 motif-containing protein1）是具有转录因子和DNA损伤修复功能的分子。RDM1已被报道在不同的肿瘤中存在着异常表达,发挥着癌基因或抑癌基因的作用,参与了多种肿瘤的发生发展。但是,RDM1在ABC-DLBCL中的功能及分子机制尚未明确。本研究首先通过全转录组测序,获得难治/复发ABC-DLBCL发生相关的基因RDM1,分析其表达水平与ABC-DLBC患者临床病理特征及预后的相关性;其次,通过体内外实验研究RDM1在ABC-DLBCL细胞生长中的调控作用;最后进一步揭示RDM1潜在功能及其对下游分子的潜在调控机制。本研究旨在明确RDM1在ABC-DLBCL发生发展中的作用及机制,为ABC-DLBCL治疗提供新的靶点和理论依据。方法:1.收集2011-2018年我院诊治的DLBCL患者诊治资料,进行随访,分析DLBCL患者中难治、复发的发生情况;2.收集难治/复发与预后良好的ABC-DLBCL患者病理诊断组织样本,进行全转录测序,筛选难治/复发ABC-DLBCL形成相关差异表达基因;3.选择最具显著差异的基因RDM1结合患者诊治及随访资料,分析RDM1表达在ABC-DLBCL患者中的临床意义;4.构建稳定过表达和稳定敲降RDM1的ABC-DLBCL细胞系HBL1、U2932,通过CCK-8、克隆形成实验、流式细胞术分别检测过表达或敲降RDM1在体外对ABC-DLBCL细胞增殖、凋亡、细胞周期的影响;5.构建小鼠皮下移植瘤模型研究RDM1在体内对HBL1细胞生长的影响;6.利用高通量RNA测序分析、双荧光素酶报告基因检测实验、染色质免疫共沉淀技术以及功能回复实验筛选、验证RDM1对潜在下游靶基因的可能调控机制及其可能的潜在功能。结果:1.近30%DLBCL患者存在难治、复发问题;2.获得难治/复发ABC-DLBCL中差异表达基因558个,其中编码基因223个,非编码基因335个;3.RDM1高表达与与ABC-DLBCL患者OS和PFS缩短有关,是PFS独立不良预后因子;4.在体外,过表达RDM1促进ABC-DLBCL细胞增殖和克隆形成,减少细胞凋亡并影响细胞周期分布,而敲降RDM1则抑制ABC-DLBCL细胞增殖和克隆形成,增加细胞凋亡并影响细胞周期分布;5.在体内,RDM1可以促进ABC-DLBCL细胞小鼠移植瘤的生长;6.高通量RNA测序结果经验证表明HSP27是RDM1调控的下游靶基因;7.RDM1通过结合于HSP27基因启动子,调控其m RNA和蛋白表达,调节ABC-DLBCL细胞的生长和阿霉素敏感性。结论:1.难治、复发是DLBCL临床治疗的常见难题;2.RDM1与ABC-DLBCL患者预后不良有关,有望作为ABC-DLBCL患者预后判断的新靶点;3.RDM1可以促进ABC-DLBCL细胞增殖,抑制细胞凋亡,影响细胞周期分布;4.RDM1作为转录因子可以结合于HSP27基因启动子,促进其表达,从而调节ABC-DLBCL细胞的生长及阿霉素敏感性,发挥癌基因功能。
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