论文部分内容阅读
核糖是自然界中广泛存在的一种戊糖，参与一切生物的生命活动，是核苷的主要组成部分。尿苷一磷酸由核糖、磷酸基团和碱基组成，以其合成的许多核苷酸类药物在抗病毒抗肿瘤方面具有重要的医用价值。但天然核苷来源有限，且价格昂贵，因此建立可行的高效低毒合成路线十分重要。本研究以D-核糖为原料，研究了UMP合成过程中的工艺条件。首先，以D-核糖合成混合构型1-甲氧基-D-核糖，比较了氯化氢，浓硫酸和氯化亚砜的甲基化效果，最佳甲基化试剂体系为1mol/L氯化氢/甲醇溶液，继而合成了1-乙酰氧基-2,3,5-三-氧-苯甲基-D-核糖、1-乙酰氧基-2,3,5-三-氧-苯甲酰基-D-核糖、1-乙酰氧基-2,3,5-三-氧-对氯苯甲酰基-D-核糖和四乙酰氧基-D-核糖，确定了最佳条件。第二部分研究了两个酰化糖的氯代、重排反应，1-乙酰氧基-2,3,5-三-氧-苯甲酰基-β-D-核糖在无水氯化氢/二氯甲烷溶液中于0℃搅拌反应，首先得到了中间产物1-氯-2,3,5-三-氧-苯甲酰基-D-核糖的油状物，由于该油状物露置在空气中遇到少量水不稳定，发生重排，因此，可以在室温下于乙醚中放置一段时间后，再结晶，得到重排后的产物1,3,5-三-氧-苯甲酰基-D-核糖的晶体，产率为72%。1-乙酰氧基-2,3,5-三-氧-对氯苯甲酰基-β-D-核糖在二氯甲烷中于0℃通无水氯化氢反应2.5h，得到了1-氯-2,3,5-三-氧-对氯苯甲酰基-D-核糖，收率为84.9%，该氯代糖更适合作为核苷和核糖-1-磷酸的前体。最后研究了以1-乙酰氧基-2,3,5-三-氧-对氯苯甲酰基-β-D-核糖为前体合成UMP的工艺条件，尿嘧啶在HMDS中回流得到双（三甲基硅）尿嘧啶，溶于二氯乙烷，在SnCl4的催化下，与酰化糖反应，得到中间体2′,3′,5′-三-氧-对氯苯甲酰基-尿苷，产率83%，该产物于甲醇中在甲醇钠的作用下，脱保护，得到单一构型的尿苷，得率54%。以尿苷作为底物在合成2′,3′-邻异亚丙基尿苷，产率81.8%，该粉末直接和磷酸于五氧化二磷、4A分子筛存在下在乙腈中反应，Ba（OH）2中和反应液，1mol/L盐酸脱去异亚丙基，反应完毕，加入乙醇，五氧化二磷和少量氢氧化钠粉末干燥，过滤，滤液静置结晶，再重结晶，即可得到尿苷一磷酸，收率79%。