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糖尿病患者抑郁症患病风险高于健康人。糖尿病(Diabetes mellitus,DM)为慢性代谢性疾病,伴有免疫系统功能受损和炎症反应,抑郁症虽然归属中枢神经功能障碍,但巨噬细胞假说认为炎症是抑郁的诱因之一。因而本课题假设,糖尿病过程中糖脂代谢紊乱可导致外周炎症,从而改变血脑屏障通透性而后促进中枢炎症反应,同时过度激活下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴,进而影响神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)功能,改变小胶质及星型胶质细胞作用,促进细胞凋亡,改变神经元功能,使得单胺类神经递质含量减少,最终出现抑郁症状。此外,应激可能加速病程进展。目前抗抑郁药物疗效不理想、副作用大,天然产物如海参具有良好的免疫改善作用且副作用小,其对糖尿病并发抑郁症的改善具有研究前景。本课题将从神经免疫炎症角度探究糖尿病并发抑郁症的发病机理及海参的改善作用。一、高糖高脂诱导建立斑马鱼Ⅱ型糖尿病并发抑郁症模型。经高糖环境(2%葡萄糖水养殖)与高脂饮食(含10%胆固醇)诱导19天建立斑马鱼类Ⅱ型糖尿病模型,行为学鉴定发现其同时存在抑郁样状态。DM组中斑马鱼身体组织中葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇及低密度胆固醇含量显著升高,高密度胆固醇含量下降,外周Cortisol含量、中枢糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)m RNA表达增多。外周炎症因子IFN-γ和IL-4表达上升,中枢小胶质、星型胶质细胞被激活,脑内促炎因子TNF-α、IL-6及其受体IL-6R表达明显上升,抗炎因子未变。BDNF及其受体Trk B及p75的m RNA表达量上升。脑内单胺类神经递质5-HT和去甲肾上腺素(NE)含量减少、代谢增强。二、海参酶解液对糖尿病并发抑郁症的改善作用。经预实验筛选出效果相近的两种浓度海参酶解液(0.5 m L/L,1 m L/L),对高糖高脂诱导Ⅱ型糖尿病并发抑郁样症模型进行干预。建模同时每日对海参组进行20 min酶解液浸泡,其余组浸泡养殖水对照。对实验一中各指标进行鉴定发现,1 m L/L海参酶解液改善作用更好。但与模型组比较,部分指标如斑马鱼肌肉胰高血糖素基因及中枢p75基因m RNA表达未得到有效改善。三、慢性应激对高糖高脂诱导糖尿病并发抑郁症作用影响。对斑马鱼同时进行高糖高脂或应激处理2周,实验设置对照(Control)、糖尿病(DM)、慢性应激(Stress)及糖尿病叠加应激(DM+Stress)四组。与DM组相比,应激使斑马鱼已有抑郁样行为加剧、血糖水平进一步升高但降低了BMI指数,使中枢IL-6及其受体m RNA表达量进一步上升,进一步激活小胶质细胞、抑制星型胶质细胞活性,同时抑制BDNF及Trk B表达,而上调p75表达。此外,应激后脑内糖皮质激素受体基因m RNA表达进一步上调,外周Cortisol含量不变。结论:高糖高脂可诱发斑马鱼类Ⅱ型糖尿病且伴随抑郁样行为,糖脂代谢发生紊乱进而产生外周炎症并过度激活HPI轴,从而导致中枢炎症损伤神经系统功能而产生。海参酶解液通过调节糖脂代谢紊乱及抗炎作用,高效逆转高糖高脂处理斑马鱼导致的类糖尿病及抑郁样行为等异常症状。此外,在Ⅱ型糖尿病本身代谢及免疫系统功能较弱的基础上,应激进一步破坏血糖调节功能,加剧炎症发生及神经免疫功能损伤,大大增加了DM并发抑郁症的风险。