阿尔兹海默症(AD)是一种年龄相关的神经功能逐步退化并导致痴呆的一种神经退行性疾病,已经导致全世界范围数以千万人致病。目前认为它的致病根源来自于一个由39-43个氨基酸组成的称为p淀粉样蛋白的小肽(Ap)。Aβ会随着脑脊液中该肽浓度的升高而发生聚集,这是一个浓度依赖并表现出更大毒性的过程。为此,如何减少内源Aβ的产生或者加快Ap在脑内的清除成为了共同关注的目标。然而到目前为止,Ap在脑内如何从单体装配成可溶性寡聚体,并随之发挥毒性的分子机制还不清楚,这仍旧是AD研究及治疗所面临的巨大挑战。Aβ的寡聚与插膜特性是诱发AD的两大重要机制。插膜、寡聚以及随之产生的细胞毒性似乎在病理上显得一脉相承。然而细究起来,Aβ的膜外寡聚体与膜上寡聚体之间的关系却还很模糊。其中,可溶的Ap寡聚体是否能够直接插膜,目前都没有确切的结论。因此,为了阐明Ap与膜相互作用的机制,我们在模型膜系统下系统性的研究了各种不同聚集形式的Ap与各种磷脂相互作用的结果。本文主要应用单层膜的膜天平技术、双层膜的脂质体技术、电泳和免疫印记方法、荧光光谱分析、荧光共振能量转移技术和电镜负染等技术方法,来研究Aβ单体和寡聚体与膜相互作用的行为差异,从而探究Ap插膜与寡聚的两种不同行为之间的联系。我们发现,体外Ap单体具有很强的插膜能力。虽然Ap单体在溶液中具有较强的聚集能力,然而在有膜环境下,Aβ单体几乎不发生膜外寡聚,而主要表现为插膜,并随后在膜上发生快速聚集。相反,溶液中即已形成的Aβ寡聚体则难以插膜,表现出与膜很弱的亲和力,这些结果暗示了膜上形成的寡聚体与膜外溶液中形成的寡聚体是来源不同、聚集途径相异的两类寡聚体。基于我们的研究结果,我们提出了一个Ap单体插膜后才在膜上发生聚集的膜内寡聚动力学模型。通过比较Ap单体的行为差异及相关的动力学模型,我们认为Ap的膜内寡聚和膜外寡聚是两条互斥的、并存在相互竞争的聚集途径。这两条不同的聚集途径可能由于膜的干预而表现为Aβ的不同毒性机制,体现了膜对Aβ的行为有着关键性的调节作用。这些发现使我们能够更好地理解AD的病理过程,并为开发针对性的治疗方案提供更清晰的机制解释。