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肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位,而非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌患者80%左右,其中65%～70%的NSCLC就诊时已处于晚期,因此化疗在Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者综合治疗中占重要地位。自80年代以来,随着第三代化疗新药异长春花碱、吉西他滨及紫杉类等药物开发和利用,以铂类为基础联合第三代化疗新药的方案作为NSCLC标准化疗(SC)方案,但是化疗反应率(RR)和中位生存时间(MST)仍然很低。由于遗传的异质性,同一种病理类型和分期的NSCLC对同一种化疗方案敏感性差异很大。因此在2004美国肿瘤临床学会(ASCO)年会上提出了个体化疗(TC)概念并成为研究热点,TC是根据癌症病人的遗传学特点使用特异对其最佳的化疗药物,以提高化疗敏感性,提高RR及MST,同时将化疗的副作用降至最低。由于条件限制体外肿瘤细胞药物敏感性试验较少开展,而且体外药敏结果与体内药物敏感性差异很大。因此能够提示化疗药物敏感性及预后的分子标记物在TC方案制定中将发挥重要作用。本研究分三个部分分别对化疗敏感性分子标记物错配切除交叉互补修复酶1(ERCC1),β微管蛋白Ⅲ(β-tubulinⅢ)与异长春花碱/顺铂及紫杉类/顺铂(TP/NP)方案化疗敏感性的关系进行了研究,证实ERCC1,β-tubulinⅢ高表达分别与NSCLC患者顺铂及微管蛋白结合类化疗药物(异长春花碱和紫杉类)的耐药显著相关。本研究为TC药物选择提供参考,以期提高化疗敏感性,提高MST及RR。第一部分ERCC1蛋白表达与Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者含铂类SC方案敏感性的关系目的:本研究探讨III、IV期NSCLC患者癌组织内DNA破坏修复酶-ERCC1的表达与铂类SC方案化疗敏感性关系。方法:共入选III、IV期NSCLC患者120例,完成试验可评价的53例,对化疗前通过气管镜或经皮肺穿刺的组织学标本行ERCC1免疫组化检测。给予患者4～6疗程铂类为基础的SC化疗,对病人化疗后的总生存期(OS)、肿瘤进展时间(TTP)、RR及一年生存率进行评价。结果:53例患者中,ERCC1染色阳性的27例,阳性率50.94%。ERCC1阳性组患者化疗后RR、OS及TTP分别为25.9%、294.78±127.52天及183.71±82.07天,与ERCC1阴性组患者RR(53.8%)、OS(415.50±204.75)天、TTP(256.92±133.29)天比较,差异均有统计学意义(P值分别为0.038,0.0126,0.019)。ERCC1阴性组患者一年生存率为50.0%,高于ERCC1阳性组(29.6%)的患者,但差异无统计学意义(P=0.130)。结论:ERCC1表达不同可能是化疗方案中铂类药物敏感性差别的重要因素,本研究为临床上NSCLC患者TC方案制定提供参考。第二部分β-tubulinⅢ的表达与Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者微管蛋白结合类化疗药物敏感性的关系目的:已知肿瘤细胞β-tubulinⅢ高表达与一些实体肿瘤对微管蛋白结合类化疗药物(紫杉类或异长春花碱)耐药有关。本研究探讨III、IV期NSCLC患者癌组织内β-tubulinⅢ表达能否成为含微管蛋白结合类的药物化疗敏感性及预后的分子标记物。方法:120例III、IV期NSCLC病人入选本试验,完成试验可供评价的53例,对化疗前通过气管镜或经皮肺穿刺获得的组织学标本通过免疫组化技术对癌组织中β-tubulinⅢ进行检测。给予患者4～6个疗程作用于微管蛋白结合类的化疗药物(异长春花碱和紫杉类)与顺铂的联合化疗,对病人化疗后的敏感性指标OS、TTP及RR进行评价。结果:在可供评价的53例病人中,β-tubulinⅢ高表达者31例,β-tubulinⅢ高表达组患者OS、TTP(277.26±112.82天、170.06±71.45天)均显著低于低表达组患者(457.32±207.12天P<0.001、289.45±129.78天P<0.001)。β-tubulinⅢ低达组化疗后RR为59.09%,显著高于高表达组患者25.81%(P=0.015)。结论:β-tubulinⅢ表达是能够提示III/IV期NSCLC患者接受微管蛋白接合类药物(紫杉类或异长春花碱)化疗敏感性及预后的分子标记物。第三部分ERCC1,β-tubulinⅢ的表达与TP/NP方案化疗敏感性的关系目的:评价ERCC1,β-tubulinⅢ的表达与Ⅲ/Ⅳ期NSCLC紫杉类/顺铂及异长春花碱/顺铂(TP/NP)化疗方案化疗敏感性及预后的关系。方法:入选III、IV期NSCLC患者120例,完成试验可供评估的53例,对化疗前通过气管镜或经皮肺穿刺获得的组织学标本通过免疫组化技术分别对癌组织中ERCC1,β-tubulinⅢ进行检测。给予患者4～6个疗程TP或NP方案化疗,对病人化疗后的化疗敏感性指标OS、TTP及RR进行评价。结果:根据ERCC1,β-tubulinⅢ免疫组化标记结果将NSCLC患者分为4组:P组(阳性组:ERCC1及β-tubulinⅢ均高表达组)16例、N组(阴性组:ERCC1及β-tubulinⅢ均低表达组)12例、T组(仅β-tubulinⅢ高表达组)14例、E组(仅ERCC1高表达组)11例。4组患者的OS、TTP分别为(OS:P组:266.94±118.73天、N组:544.92±221.78天、T组295.57±109.43天、E组335.27±134.50天;TTP:P组:163.81±77.03天、N组:345.75±137.81天、T组:180.79±67.60天、E组:212.64±84.01天),组间差异有统计学意义(P<0.001),LSD法两组间两两比较结果示N组与其它各组间OS及TTP差异均有统计意义(P<0.001),而其它3组间OS及TTP差异没有统计学意义(P>0.05);N组化疗后RR为66.67%,显著高于其它3组(P组25.00%,T组35.71,E组36.36 P=0.037),而其它3组间比较则没有统计意义(P>0.05)。结论:ERCC1,β-tubulinⅢ可作为TP或NP化疗方案化疗敏感性及预后分子标记物,其表达情况与TP/NP化疗方案敏感性显著相关,二者均低表达的NSCLC患者则是TP/NP方案TC靶向人群。