3-TBDMSO戊二酸甲酯的合成工艺研究

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脂肪酶催化是生产单一对映体产品的有效方法,可以在非水相中通过酯交换反应分别对醇、酸、内酯进行转换。本文利用固定化的脂肪酶在有机溶剂中的催化特性,对一种他汀类药物的重要合成原料3-TBDMSO戊二酸酐进行不对称的醇解反应,考察了反应时间、反应温度、酶用量、体系水活度、溶剂等方面对反应的影响。利用高效液相色谱对反应结果进行分析,确定了适宜的反应条件。通过红外光谱、紫外-可见光谱以及核磁氢谱对制备的产品进行了表征,通过圆二色光谱对产品的光学纯度进行了分析。主要结论如下:实验研究了四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚和甲苯五种溶剂对酶催化反应的影响,结果表明,在甲基叔丁基醚溶剂中,固定化脂肪酶Novozym 435的催化效果最好,得到了适宜反应条件为:最适温度25℃,最佳反应时间6.0 h,最适加酶量30 mg/mL,甲醇与酸酐的摩尔比1.0,最适底物浓度100 mmol/mL,最适pH值6.0-7.0,体系水活度0.66-0.75。在优化的反应条件下进行放大实验,反应转化率达到29.1%。通过考察溶剂(甲基叔丁基醚)、甲醇、底物对酶的抑制作用发现,甲基叔丁基醚对酶的活性几乎没有抑制,底物酸酐对酶的活性抑制作用不大,而甲醇对酶有相对较大的抑制作用。实验选择甲醇分加的方法对反应进行优化,转化率由29.1%提高到32.9%。实验采用萃取的方法分离出3-TBDMSO戊二酸甲酯,并结晶提纯制备了3-TBDMSO戊二酸甲酯的无色晶体,分别通过IR、UV-Vis、1H-NMR对产物进行了表征,结果表明,合成的产物为3-TBDMSO戊二酸甲酯,是单一对映异构体过量,其对映体过量值为94.4%。
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