目的:心肾综合征（CRS）因发病率高、死亡率高、治疗费用昂贵,成为全球公共健康的重要问题。发病机制复杂,肾素血管紧张素系统（RAS）激活是其重要环节之一。利钠肽系统（NPS）具有扩张血管、利钠利尿、抑制肾素血管紧张素系统和交感神经系统作用。血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制可通过阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的信号传导,同时减少利钠肽的分解从而增强利钠肽的活性,起到抑制肾素血管紧张素系统和激活利钠肽系统的作用。本研究旨在通过体内实验阐明血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对心肾综合征小鼠模型的作用,通过体外实验验证血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制对肾小管上皮细胞转分化（EMT）的作用机制。方法:1、8周龄健康雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（CTL,n=8）、模型组（MOD,n=24）。模型组小鼠行腹主动脉结扎术,对照组行假手术。术后4周应用ELISA方法测定小鼠血浆N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）、尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）,行心脏、肾脏超声检查,确认心肾综合征模型构建成功后,将模型组小鼠随机分为心肾综合征组（CRS,n=8）、LCZ696组（LCZ,n=8）、缬沙坦组（VAL,n=8）,LCZ696组和缬沙坦组小鼠分别以LCZ696(60mg·kg^-1·d^-1)和缬沙坦(48mg·kg^-1·d^-1)灌胃,对照组和心肾综合征组小鼠以等量玉米油灌胃,连续8周。术后12周应用ELISA方法测定小鼠血浆NT-proBNP、尿液NGAL,行心脏、肾脏超声检查及血流动力学检查。处死小鼠,取心脏左室组织、肾脏组织行病理学检查,HE染色观察左室心肌细胞、肾小球及肾小管,Masson染色观察左室心肌细胞间质纤维化、肾小管间质纤维化情况。取肾脏组织分别提取蛋白、mRNA。免疫蛋白质印迹（Western blotting）方法检测肾脏组织中NGAL、肾损伤分子-1（KIM-1）、AngⅡ、心房利钠肽（ANP）、转化生长因子-β（TGF-β）、Smad2、Smad3、结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅳ型胶原（ColⅣ）蛋白表达水平。逆转录定量PCR（RT-qPCR）方法检测肾脏组织中NGAL、KIM-1、AngⅡ、ANP mRNA表达水平。2、培养大鼠近端肾小管上皮细胞系NRK-52E,分别给予AngⅡ刺激,LCZ696或缬沙坦干预,将NRK-52E细胞分为对照组、AngⅡ刺激组、AngⅡ刺激+LCZ696干预组、AngⅡ刺激+缬沙坦干预组、LCZ696组、缬沙坦组（每组n=8）。各组细胞干预72小时后,分别提取蛋白、mRNA。Western blotting方法检测NRK-52E细胞中NGAL、KIM-1、TGF-β、Smad2、Smad3、CTGF、ColⅣ蛋白表达水平。RT-qPCR方法检测NRK-52E细胞中NGAL、KIM-1 mRNA表达水平。结果:1、术后4周心肾综合征组、LCZ696组、缬沙坦组小鼠血浆NT-proBNP、尿液NGAL均高于同周龄对照组（P<0.01）。超声检查显示心肾综合征组、LCZ696组、缬沙坦组小鼠室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室舒张末期内径（LVDd）、左室等容舒张时间（IVRT）均高于同周龄对照组（P<0.05）,肾脏血流速度时间积分（VTI）低于同周龄对照组（P<0.05）。术后12周LCZ696组小鼠血浆NT-proBNP、尿液NGAL降低（P<0.01）。超声检查显示LCZ696组小鼠IVST、LVDd、IVRT、E峰减速时间（EDT）减小（P<0.05）,肾脏长度（RL）大于同周龄心肾综合征组,且肾脏血流VTI增大（P<0.05）。组织病理学显示心肾综合征小鼠左室心肌细胞肥大、心肌间质纤维化,心肌细胞横截面积（CSA）、心肌间质纤维化比例（FR）升高;肾小球硬化、肾小管间质纤维化,肾小管间质纤维化比例升高,LCZ696较缬沙坦更有效地改善组织学变化。LCZ696组小鼠肾脏组织NGAL、KIM-1、AngⅡ蛋白和mRNA表达水平低于心肾综合征组（P<0.05）,ANP蛋白和mRNA表达水平高于心肾综合征组（P<0.05）,TGF-β（P<0.05）、Smad2（P<0.01）、Smad3（P<0.05）、CTGF（P<0.01）、ColⅣ（P<0.01）蛋白表达水平低于心肾综合征组,上述作用优于缬沙坦组。2、与AngⅡ刺激组比较,LCZ696下调肾小管上皮细胞中NGAL、KIM-1蛋白和mRNA表达水平（P<0.05）及TGF-β（P<0.01）、Smad2（P<0.05）、Smad3（P<0.05）、CTGF（P<0.01）、ColⅣ（P<0.05）蛋白表达水平。缬沙坦下调Smad2、Smad3、CTGF蛋白表达水平（P<0.05）,对NGAL、KIM-1、TGF-β、ColⅣ蛋白表达无显著影响（P>0.05）。结论:血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制通过抑制肾素血管紧张素系统而提高利钠肽系统活性的双相作用,显著改善心肾综合征小鼠的心功能,减轻室壁肥厚、心腔扩大、心肌细胞肥大和间质纤维化;修复肾小管损伤,改善肾脏大小和血流,减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化。血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制下调TGF-β/Smad信号通路,抑制肾小管上皮细胞转分化,修复肾小管损伤,延缓肾小管间质纤维化。