PTP1B酶自被发现至今一直被作为一个潜在的治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖的分子靶点。近二十年来，PTP1B抑制剂的研究已经取得了很大的进展，但是由于PTP1B抑制剂对蛋白酪氨酸磷酸酯酶的选择性差以及化合物本身理化性质的限制，至今只有两个化合物进入到临床阶段，且都因为严重的毒副作用而停止临床研究。因此，对于新型PTP1B抑制剂的研究还存在很大的发展空间。本论文通过对近年来发表的PTP1B抑制剂的结构分析发现，大部分的PTP1B抑制剂在结构组成上都包含酸性头部、芳环中心、连接链和疏水尾部四个部分。我们借鉴上述成功的设计模式，将分子母核按照亲水头部、芳环中心、中间连接链和疏水尾部进行设计。我们通过分析PTP1B酶的催化中心与底物磷酸酪氨酸(pTyr)的作用方式，设计以磺酸基团作为亲水头部，和PTP1B活性部位的氨基酸残基形成广泛的氢键作用；在母核分子中引入了碳-碳双键和磺酸基团形成Michael受体，与催化部位关键的215位的半胱氨酸的巯基通过Michael加成形成硫醇盐，从而增强分子对酶的竞争性抑制作用；为了提高目标分子的生物利用度，我们采用前药原理将磺酸基团制备成磺酸酯或者磺酰胺形式；同时，目标分子中引入芳环中心可以和PTP1B中的WPD环上的主要氨基酸残基Phe182之间形成π-π相互作用；再者，近年来研究发现,增加PTP1B的疏水性有利于分子和次级芳基磷酸化位点的主要氨基酸残基PHE52和ALA27作用，在增强分子对酶抑制作用的同时，提高分子对酶的选择性。因此我们在目标分子中引入不同的疏水尾部来增加整个分子的疏水性；同时通过长度适宜的中间连接链将分子的亲水头部和疏水尾部连接起来，以期使分子同时作用到PTP1B酶的活性位点和非催化的次级芳基磷酸化位点。本论文设计合成了6个系列的2-取代乙烯磺酸酯类衍生物，系列2-7至2-12。初步的体外蛋白抑制活性实验发现，化合物的芳环中心和疏水尾部类型的变化对于化合物的PTP1B蛋白抑制活性具有重要的影响。在系列2-10中，随着中间连接链长度的增加，化合物蛋白抑制活性有增强的趋势，但是其同时对TCPTP也表现出了竞争性的抑制关系，选择性不好。在此基础上，我们针对系列2-10进行了进一步的结构优化。首先，我们参考早期的PTP1B抑制剂二氟亚甲基磷酸盐类化合物的结构特点，设计了五个或六个原子长度中间连接链的双2-取代乙烯磺酸酯类衍生物3-1。活性数据显示，含有环己烷基团的刚性连接链化合物3-1e的活性要比柔性链的化合物活性强，且选择性更好。其次，我们针对化合物2-10b的疏水尾部进行了一系列修饰得到系列3-6，活性数据发现，疏水尾部的修饰能很大程度上增强化合物的蛋白抑制活性，其中化合物3-6l表现出了优异的PTP1B蛋白抑制活性，IC50=1.5μM。且进一步的研究发现，随着化合物疏水尾部疏水性的增强，选择性也有提高的趋势，证实了我们提出的增加分子的疏水性能够提高化合物选择性的设想。另外，我们对化合物2-10c的芳环中心和疏水尾部进行了优化得到了系列3-9和3-16。研究发现，随着中间连接链的延长，系列3-9和3-16的活性和系列3-6保持在同一数量级上，部分化合物的PTP1B抑制活性还表现出增强的趋势。但是，延长了中间连接链后，系列3-9和3-16的选择性却有了显著的提高，其中化合物3-9j表现出了约20倍的选择性。同时化合物3-9m，3-16d和3-16f对PTP1B都表现出了很好的抑制活性，IC50值分别为10.4μM、10.7μM和13.5μM，但是这三个化合物对TCPTP都没有抑制活性，表现出了很好的选择性，充分说明随着中间连接链长度的增加，确实可以增强化合物的PTP1B抑制活性和选择性。体外细胞毒性实验数据显示，2-取代乙烯磺酸酯类衍生物对于正常细胞株COS-7都没有表现出抑制活性，说明这些化合物在分子水平上具有一定的安全性。为了证实我们的设计思路，我们还对2-取代乙烯磺酸酯类化合物进行了结构破坏实验，分别设计了没有芳环中心、没有中间连接链和/或没有疏水尾部的化合物2-7at~2-7az，3-18a~3-18c，活性数据显示，这些化合物对PTP1B和TCPTP都没有表现出抑制活性，充分说明了芳环中心、连接链和疏水尾部对于2-取代乙烯磺酸酯类PTP1B抑制剂的重要性。总之，本论文通过对PTP1B活性位点结构的深入研究，设计并合成了119个新型的2-取代乙烯磺酸酯类衍生物，经过三轮的体外活性测试及结构优化的循环后，我们完善了2-取代乙烯磺酸酯类化合物的构效关系，并证实了疏水尾部的疏水性、连接链的长度对化合物的PTP1B抑制活性和选择性有决定性的影响，且所有的目标化合物对正常细胞株均没有抑制活性，可以作为一类安全有效选择性好的先导化合物。