非甾体类抗炎药是目前应用最广泛的药物之一。在服用NSAID人群中，年龄>65岁，有消化性溃疡病史，同时服用糖皮质激素或抗凝药物，增加NSAID剂量或多种NSAID同时使用等因素增加消化性溃疡的发生率。幽门螺杆菌感染与服用NSAID在加重胃、十二指肠损伤方面是否有协同作用还有待证实。随着NSAID药物应用范围越来越广，NSAID相关胃肠黏膜损伤引起的危害也愈加显著。 目前防治NSAID相关消化性溃疡的方案各有利弊。特异性COX—2抑制剂可以显著减轻患者胃肠黏膜损伤，但潜在的心血管副作用限制了部分患者服用此类药物。米索前列醇类药物能够有效预防消化性溃疡，但胃肠道副反应如腹泻的发生率较高，影响患者依从性，其它胃黏膜保护剂如替普瑞酮等的相关临床研究较少。质子泵抑制剂能够有效预防黏膜损伤与溃疡，但高昂的费用加重患者经济负担。组胺H2受体阻滞剂价格低廉，但不能明显减少内镜下胃溃疡的发生率。其它存在的问题还包括：停药后长期的保护作用下降，不同治疗方案在我国人群中的有效性与安全性有待进一步证实，对于低危人群的防治策略不明确等。围绕这些问题展开研究，有助于寻找适合我国NSAID服用人群的胃肠道保护措施。 普遍认为NSAID抑制环氧化酶是其导致胃肠道损害的重要机制，研究较多的COX同工酶包括COX-1与COX—2。COX-1常态下广泛存在于胃肠道等组织细胞，具有保护胃肠道黏膜等多种作用。COX—2在受到外来刺激时被诱导而大量产生。近年来有研究发现COX—2有促进黏膜组织修复的作用，但是这一现象并未被广泛证实，在长期服用NSAID患者中，COX表达水平与胃黏膜损伤的关系值得探讨，黏膜保护剂替普瑞酮是否通过影响COX表达产生对于NSAID相关胃黏膜损伤的保护作用也值得研究。 综上所述，明确长期服用NSAID人群胃、十二指肠黏膜损伤情况，评估影响消化性溃疡发生的各危险因素，为判断高风险人群提供依据，观察根除Hp与替普瑞酮治疗NSAID相关胃十二指肠黏膜损伤的效果，可以为长期服用NSAID人群选择治疗方案提供参考，测定长期服用NSAID患者胃黏膜内COX水平、黏液水平变化为进一步探讨NSAID相关胃黏膜损伤修复机制提供参考。 第一部分长期服用NSAID人群胃十二指肠黏膜损伤的临床流行病学研究 目的： 通过调查长期服用NSAID患者胃十二指肠黏膜损伤情况，探讨发生胃十二指肠黏膜损伤的危险因素。 方法： 连续收集我院心血管专科与风湿免疫专科门诊184例长期服用NSAID药物的患者作为研究对象，同时以性别、年龄匹配的非NSAID服用者为对照。记录一般资料，对患者的消化不良症状进行评分，于胃镜下行黏膜损伤评分并留取标本行Hp检测。使用SPSS13.0统计软件对数据进行分析，采用t检验、Mann—Whitney U检验、χ2检验比较组间差异，采用Logistic回归模型进行多因素相关分析。 结果： 184例长期服用NSAID患者中共发现消化性溃疡63例，其中胃溃疡22例十二指肠溃疡34例复合性溃疡7例，其余121例无溃疡患者中，57例胃黏膜存在3处及3处以上糜烂灶。服用NSAID患者组黏膜损伤评分较非NSAID对照组评分显著升高。采用Logistic回归模型分析，Hp感染是长期服用NSAID人群发生消化性溃疡的重要危险因素，症状评分升高也增加消化性溃疡的风险。 在上述长期服用NSAID患者中，服用低剂量阿司匹林者共85例，发现消化性溃疡26例，其中胃溃疡2例十二指肠溃疡19例复合性溃疡5例。在59例无溃疡患者中，胃黏膜存在3处及3处以上糜烂灶的患者共34例。服用低剂量阿司匹林人群胃十二指肠黏膜损伤同样明显，并且感染Hp患者发生溃疡的风险显著升高，是否存在溃疡与症状无关系。 结论： 长期服用NSAID患者胃十二指肠黏膜损伤显著，Hp感染是重要危险因素，显著的消化不良症状也预示溃疡风险增加。低剂量阿司匹林与其它NSAID相比，胃肠道损伤的发生率相似。 第二部分长期服用NSAID人群胃十二指肠黏膜损伤的临床干预研究 第一节替普瑞酮对HP阴性患者NSAID相关胃黏膜损伤的作用研究 目的： 采用前瞻、随机对照的研究方法，观察Hp阴性患者中替普瑞酮对NSAID相关胃十二指肠黏膜损伤的作用。 方法： 选择我院心血管专科与风湿免疫专科门诊长期服用NSAID药物的患者作为研究对象，采用前瞻、随机对照方法将92例无消化性溃疡的Hp阴性患者随机分入干预组与非干预组，随访3个月，均按原病情需要继续服用NSAID治疗，干预组患者加服替普瑞酮，非干预组不服用任何胃黏膜保护剂或胃酸抑制剂，随访开始与结束时分别记录症状严重程度、胃镜下黏膜损伤情况。主要观察指标为内镜下溃疡或消化道出血、穿孔、梗阻等溃疡并发症，次要指标为内镜下胃十二指肠黏膜损伤评分与消化道症状评分。研究使用意向性分析与符合方案集进行分析。使用SPSS13.0统计软件分析数据，采用Wilcoxon检验、Mann—Whitney U检验、t检验、χ2检验比较组间差异。 结果： 两组患者于入选时胃黏膜损伤评分无统计学差异，随访3个月后，以ITT人群进行分析，干预组患者胃黏膜损伤评分低于非干预组，干预组黏膜损伤评分下降值与非干预组相比差异具有统计学意义，在干预组无新发的消化性溃疡病例，而非干预组新出现1例复合性溃疡及1例胃溃疡。 使用PP集分析，随访结束时干预组胃十二指肠黏膜损伤评分显著低于非干预组，干预组黏膜损伤评分下降值显著大于非干预组. 结论： 在Hp阴性患者中替普瑞酮有促进NSAID相关胃黏膜损伤修复及预防溃疡发生的作用。 第二节根除Hp对NSAID相关胃十二指肠黏膜损伤的作用研究 目的： 采用前瞻、随机对照的研究方法，探讨在长期服用NSAID患者中根除Hp治疗对胃十二指肠黏膜损伤的作用。 方法： 研究对象： 选择我院心血管专科与风湿免疫专科门诊长期服用NSAID药物的患者作为研究对象，采用前瞻、随机对照方法将82例Hp阳性患者分为根除组与非根除组随访，基线期两组患者一般情况及黏膜损伤评分近似；所有患者均根据原发病治疗需要继续服用NSAID3个月；治疗组患者采用三联治疗方案进行根除Hp治疗，随后服用胃黏膜保护剂替普瑞酮维持治疗，非根除组仅服用替普瑞酮治疗；观察指标、数据分析及统计方法同第一节。 结果： 随访3个月后，以ITT人群进行分析，根除组胃黏膜损伤评分显著降低，根除组黏膜损伤评分平均下降值为6.11±2.93，非根除组为4.05±4.64，两组相比差异具有统计学意义，根除组溃疡愈合率显著高于非根除组。根除Hp后症状积分有下降趋势，但各时间点均未达到统计学差异。 以PP集分析，根除组溃疡愈合率显著高于非根除组。 结论： 对于Hp阳性的NSAID长期使用者，根除Hp可明显降低胃黏膜损伤的发生。 第三部分长期服用NSAID患者胃窦黏膜COX表达的检测及替普瑞酮对COX表达与黏液合成的影响 第一节长期服用NSAID患者胃窦黏膜COX表达的检测及替普瑞酮干预的影响 目的： 通过检测胃窦黏膜内环氧合酶的mRNA水平，探讨长期服用NSAID患者胃黏膜COX基因表达变化及替普瑞酮干预的影响。 方法： 选择我院心血管专科与风湿免疫专科门诊长期服用NSAID药物且HP阴性的患者作为研究对象，同时以HP阴性非NSAID服用患者进行对照，于入组及随访结束时，分别于胃镜下留取胃窦黏膜标本检测COX基因表达水平。使用SPSS13.0统计软件进行数据分析，采用t检验、χ2检验等比较两组间差异。 结果： HP阴性长期服用NSAID患者组胃窦黏膜COX-1mRNA的相对表达量与非NSAID患者组比较，无统计学差异，两组患者COX—2相对表达量也无统计学差异。随访结束时，接受替普瑞酮干预的患者胃窦黏膜COX-1相对表达量无明显增加；COX—2相对表达量略有升高，但差异无统计学意义。 结论： 长期服用NSAID或使用替普瑞酮干预均不影响Hp阴性患者胃窦黏膜COX基因表达。 第二节替普瑞酮对NSAID患者胃黏液合成水平的影响 目的： 通过比较胃黏膜标本黏液染色结果，探讨长期服用NSAID患者服用替普瑞酮治疗后胃窦黏液合成的变化。 方法： 选择我院心血管专科与风湿免疫专科门诊长期服用NSAID药物的患者作为研究对象，选择Hp阴性且接受替普瑞酮干预的患者与非干预组患者随访前后的黏膜标本进行研究。黏膜组织固定包埋后切片，采用过碘酸雪夫染色法显示胃黏液，计数腺体着色比例与着色程度，记录黏液染色结果并使用SPSS13.0统计软件进行χ2检验进行比较。 结果： 过碘酸雪夫染色法在胃窦黏液上皮细胞内染出深红色颗粒，并将黏膜表面黏液染为红色，基线期干预组与非干预组阳性率无显著性差异，随访3月后复查，替普瑞酮干预组阳性率显著高于非干预组。黏液染色阴性组患者黏膜糜烂发生率显著高于黏液染色阳性表达患者，提示黏液合成增加与黏膜损伤修复相关。 结论： 替普瑞酮治疗可以促进Hp阴性患者胃黏液合成，与其促进NSAID相关黏膜损伤修复相关。