背景:猝死是指外表健康或非预期死亡的人在内因或无外因的作用下,突发的非暴力死亡。绝大多数猝死是心源性的,心源性猝死（sudden cardiac death,SCD）由于突发性而难以预防,已成为心血管死亡的主要原因。SCD直接原因往往是快速恶性室性心律失常。不同年龄人群SCD病因不同,而其中基因学因素在发病过程中起着重要的作用。寻找SCD的致病基因对临床工作有一定的指导作用。NOS1AP（nitric oxide synthase 1 adaptor protein）基因是近年研究较热的与SCD及室性心律失常相关的非离子通道基因。不仅如此,NOS1AP还与QT间期密切相关。但目前关于NOS1AP的研究大多数为国外人群,国人的相关数据较少。另外,关于NOS1AP基因单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism,SNP）与猝死及QTc间期相关的研究结论还有一定的不一致性。在普通人群中筛选NOS1AP基因被广泛研究的SNP,并在临床工作中进行验证,有利于发现真正有临床意义的SNP。基于以上,本研究从NOS1AP与猝死相关常见SNP出发,通过详细的meta分析并结合临床研究,系统性评估这些SNP和猝死的相关性及临床价值。课题的研究思路同时也为评价SNP临床意义探索新的思维模式。本研究分为三部分,第一部分:对NOS1AP基因中研究较多的SNP和猝死的相关性进行初步的meta分析评估;第二部分:通过meta分析评估第一部分结论有意义位点和QTc间期的关系,探索有意义位点是否可能通过影响QTc间期而增加SCD的发生;第三部分:NOS1AP猝死相关SNP与埋藏式心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator,ICD）二级预防病人相关性的临床研究。通过对SNP在ICD二级预防病人和对照组中对比以及和QTc间期的相关性研究,得到有意义的SNP。同时对病人进行随访,进一步分析SNP和ICD二级预防病人具体相关性,并评估SNP基因型与死亡率的关系。通过三部分的研究,首次系统性评估NOS1AP猝死相关位点,并形成meta分析结合临床研究的SNP价值的独有的探讨方法,为这些SNP临床应用提供一定的支持。第一部分:NOS1AP基因SNP与猝死相关的meta分析目的:对NOS1AP与猝死相关常见SNP进行meta分析,明确其与猝死的相关性。方法:检索截止日期为2019年12月Pub Med、Embase、Science Direct、Google Scholar、Wan Fang和CNKI数据库相关文献。首先搜索猝死相关NOS1AP基因SNP位点,按照研究频次筛选常见SNP,并逐一对四种基因型（等位基因模式、显性模式、隐性模式、纯合模式）和猝死相关性的OR和HR进行meta分析合并其效应量。结果:Rs12143842（C＞T）、rs10494366（G＞T）、rs16847548（T＞C）、rs12567209（G＞A）四个SNP在文献中出现的次数最多,占总数目的49%。Rs10494366和猝死的相关病例对照研究合并效应量存在较大的异质性,不足以下结论。共有7篇队列研究涉及rs10494366和猝死的关系,经过meta分析后,其合并的HR为1.313（Z=3.01,P=0.003）。这些研究均来自于合并不同疾病的白种人。其他3个位点因为异质性较大,meta分析结论尚待进一步证实。结论:通过meta分析rs10494366和猝死的队列研究发现,rs10494366增加了猝死的风险。第二部分:NOS1AP中rs10494366位点与QTc间期相关性的meta分析目的:Rs10494366与QTc间期（校正的QT间期）的关系存在一定的争议,本研究通过meta分析明确rs10494366与QTc间期的关系。方法:检索截止日期为2019年12月Pub Med、Embase、Science Direct、Google Scholar、Wan Fang和CNKI数据库相关文献。并对文献进行严格筛查,之后应用STATA软件进行rs10494366和QTc间期相关性的meta分析。结果:在18个研究中,8个研究队列涉及了rs10494366和QTc间期的相关性分析。对这些研究进行meta分析发现,合并的效应量β为2.41,Z值为5.77（P＜0.001）,但研究异质性较大（Q值为86.23,I2值为80.3%）。之后进行亚组分析发现,rs10494366和QTc在非洲人群、女性人群、糖尿病人群中呈现了显著的正相关性,在亚洲人群中没有明显相关性。结论:非洲人、女性、糖尿病人群中rs10494366和QTc间期显示了正相关性。第三部分:NOS1AP猝死相关SNP与ICD病人SCD相关事件的临床研究目的:ICD可以识别快速室性心律失常并进行治疗来防止SCD,同时它还可以记录这些事件。本部分借助ICD记录的事件来探讨NOS1AP基因与猝死相关SNP在ICD二级预防病人中的价值。方法:首先在ICD二级预防病人及健康人群中对第一部分筛选出的SNP（rs12143842、rs10494366、rs12567209及rs16847548）进行病例-对照研究及与QTc间期的相关性研究,得到有意义的SNP,之后通过长期随访所入选的病例,对结论有意义的SNP进行具体的评估。在ICD植入后3月、12月及3年进行程控检查,对记录的快速室性心律失常事件及恰当治疗事件与三种基因型进行相关性分析。同时评估SNP三种基因型对死亡率的影响。结果:通过分析发现rs12143842及rs10494366和QTc间期相关,病例-对照研究显示仅rs10494366和ICD恰当治疗事件相关。经过31.70±9.15月的随访,发现rs10494366的三种基因型的ICD放电频率和次数均具有差异,且TT基因型和ICD放电显示了正相关性。进一步通过kaplan-meier曲线及COX回归分析发现,rs10494366 TT基因型是SCD的高风险因素,与GG基因型相比死亡风险增加2.944倍。结论:该部分研究首次发现rs10494366 TT基因型增加了ICD二级预防病人放电治疗事件,是SCD的风险因素。